В торговых названиях

Действующее вещество

МНН

Формы выпуска и дозировки

Клинические рекомендации

  • I42.1, I42.2 Гипертрофическая кардиомиопатия

    {"id":"283_1","name":"I42.1, I42.2 Гипертрофическая кардиомиопатия","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":" 1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — генетически обусловленное заболевание миокарда, характеризующееся гипертрофией миокарда левого (более 1,5 см) и/или правого желудочка, чаще асимметрического характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки, что не может объясняться исключительно повышением нагрузки давлением, и возникающее при отсутствии другого сердечного или системного заболевания, метаболического или полиорганного синдрома, связанного с ГЛЖ. 1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Этиология ГКМП ГКМП является генетически обусловленной патологией; идентифицированы более 20 причинных генов, связанных с развитием ГКМП. Генетический скрининг 8 наиболее частых причинных генов, кодирующих различные белки кардиомиоцитов, дает возможность определить причину заболевания примерно в 60% случаев [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. В основе развития ГКМП наиболее часто лежат патогенные варианты в генах, кодирующих сократительные белки саркомера — миозин ( MYH 7 ), миозинсвязывающий белок С ( M YB PC 3 ), актин ( ACTC ), тропонин ( TNNI 3, TNNT 2, TNNC ) [ 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ]. На долю патогенных вариантов в генах MYH 7 и M YB PC 3 приходится около половины всех случаев развития ГКМП. Манифестация клинических проявлений при двух самых распространенных мутациях MYH и M Y BP-C возможна в любом возрасте. Дебют заболевания в детском и подростковом возрасте, а также у молодых взрослых часто ассоциирован с семейной формой заболевания и более тяжелым течением [ 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12, 16, 17, 18, 19 ]. Развитие ГКМП на фоне мутаций в гене TNNT2 ассоциировано с большим риском развития синдрома ВСС на фоне умеренного увеличения толщины МЖП и более низкими показателями массы миокарда ЛЖ [2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 15, 16, 20, 21, 22, 23, 24]. В большинстве случаев патогенные варианты, ассоциированные с ГКМП, представляют собой уникальные замены, описанные однократно или всего для нескольких случаев; частота каждой такой замены среди всех генетических причин ГКМП не превышает 1% [5, 25, 26]. В ряде случаев (5–7%) заболевание может развиваться на фоне 2, 3 и более патогенных вариантов. Часто встречаются комбинации мутаций в генах, кодирующих саркомерные белки. В этом случае заболевание характеризуется более ранним дебютом (часто в детском возрасте), большей степенью гипертрофии МЖП и более высоким риском развития синдрома ВСС [3, 4, 7, 16, 23, 27, 28]. Развитие ГКМП на фоне патогенных вариантов в генах цитоскелета часто ассоциировано с сочетанными пороками сердца (ДМПП, ДМЖП), а также признаками некомпактного миокарда [3, 4, 29, 30]. Патогенные варианты в генах, кодирующих белки цитоскелета, ионных каналов, структуру Z-дисков и другие внутриклеточные структуры, определяют развитие ГКМП в 15–20% [3, 4, 19, 27, 29, 30]. Молекулярный патогенез ГКМП В основе молекулярного патогенеза ГКМП, ассоциированной с патогенными вариантами в генах, кодирующих белки саркомера, часто лежит нарушение кальциевого гомеостаза, повышение чувствительности миофиламентов к ионам кальция. Это проявляется в усилении силы сокращения саркомера в систолу, снижении степени его расслабления в диастолу на фоне повышенных потребностей кардиомиоцита в АТФ, что влечет нарушение внутриклеточных сигнальных процессов и реактивацию компенсаторных эмбриональных программ гипертрофического роста [16, 31]. На уровне кардиомиоцитов данные процессы приводят к повышению синтеза эмбриональных форм саркомерных белков и активации киназных сигнальных каскадов, обеспечивающих процессы собственно гипертрофии КМЦ, пролиферации фибробластов, трансформации фибробластов в миофибробласты и дисбаланс в системе коллагенолиза [16, 31, 32, 33, 34, 35, 36]. На гистологическом уровне отражением прямого действия «причинного» генетического варианта и молекулярного патогенеза является дискомплексация кардиомицитов и мышечных волокон — феномен «disarray», фиброз разной степени выраженности [3, 4, 16, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 41, 42]. Этиология и молекулярный патогенез фенокопий ГКМП Заболевания генетической и негенетической природы, по морфофункциональному фенотипу схожих с ГКМП, но имеющие отличный от нее этиопатогенез и, следовательно, подходы к терапии, называют фенокопиями ГКМП. Наиболее часто встречающиеся фенокопии ГКМП и их молекулярный патогенез представлены в таблице П1, Приложение Г3 [37, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60]. Патогенез симптомов и синдромов ГКМП Патогенез ГКМП на органном уровне заключается в совокупности нескольких синдромов: обструкции ВТЛЖ, ишемии миокарда, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, аритмическом и ХСН. Синдром обструкции ВТЛЖ В создании обструкции ВТЛЖ участвуют структурные, кинетические и геометрические факторы [61]: Структурные аномалии: сужение ВТЛЖ гипертрофированной МЖП (уменьшение степени обструкции ВТЛЖ после миоэктомии/САА обусловлено воздействием на этот фактор); ПСД (передне-систолическое движение) створок МК; уменьшенная полость ЛЖ; аномалии папиллярных мышц (и другие малые аномалии сердца) (гипертрофия и дислокация, добавочная ПМ); апикально-базальный мышечный пучок. Кинетические факторы - гиперсократимость ЛЖ и ускорение кровотока в ВТЛЖ; Геометрические факторы: переднее смещение МК, точка коаптации створок МК смещена ближе к МЖП [62]; малый аорто-митральный угол (˂120°). Чем больше факторов имеется у конкретного пациента, тем более выражен синдром обструкции ВТЛЖ. Передне-систолическое движение створок МК обусловлено следующими факторами: аномалии створок МК (удлинение, избыточность); нарушение координации кровотока в полости ЛЖ в раннюю систолу, в результате чего на створки МК действует сила, сдвигающая их в сторону ВТЛЖ [63, 64]; аномалии хорд МК; меньшее соотношение длины передней и задней створок МК (<1,3), при этом точка коаптации створок МК смещается кпереди ближе к ВТЛЖ [65, 66, 67]. У пациентов с латентной обструкцией провоцирующими ее факторами являются: увеличение сократимости ЛЖ при нагрузке, приводящее к уменьшению конечно-систолического размера ЛЖ и переднему смещению МК; ускорение кровотока в ВТЛЖ в период систолы, усугубляющее ПСД МК [68]. У пациентов с ГКМП может быть лабильная обструкция, характеризующаяся значительными спонтанными колебаниями внутрижелудочкового ГД без видимой причины [69]. Кроме обструкции ВТЛЖ, у пациентов с ГКМП может наблюдаться среднежелудочковая обструкция. Среднежелудочковая обструкция развивается у пациентов с гипертрофией срединных сегментов МЖП и, как правило, в сочетании с гипертрофией папиллярных мышц [70, 71, 72] При комбинированной гипертрофии (МЖП + апикальные сегменты) может быть 2-уровневая обструкция (срединно-желудочковая + на уровне ВТЛЖ) [73]. Синдром ишемии миокарда ЛЖ У пациентов с ГКМП при интактных коронарных артериях может развиваться ишемия миокарда. В англоязычной литературе используют термин INOCA (ischemia and no obstructive coronary artery) [74]. Факторы, приводящие к ишемии миокарда: относительная коронарная недостаточность (уменьшение резерва коронарного кровотока при выраженной гипертрофии); ишемия субэндокардиальных слоев миокарда за счет компрессии интрамуральных коронарных артерий; периваскулярный фиброз, при этом интрамуральные коронарные артерии не могут расшириться во время физической нагрузки, когда возрастает потребность миокарда в кислороде и требуется увеличение коронарного кровотока; врожденная патология коронарных артерий — «миокардиальные мышечные мостики» и интрамуральное расположение ветвей крупных коронарных артерий; помимо перечисленных причин, у 15–25% пациентов наблюдают сопутствующий атеросклероз в эпикардиальных коронарных артериях (в старшей возрастной группе пациентов). У пациентов с ГКМП может развиваться инфаркт миокарда (ИМ) как 2 типа, (без атеротромбоза), так и 1 типа. Факторы риска равития инфаркта миокарда 2 типа у пациентов с ГКМП представлены в таблице П9, Приложение Г1. [75-90]. Синдром дисфункции ЛЖ Диастолическая функция ЛЖ может быть нарушена уже у носителей мутации, в догипертрофической стадии ГКМП — генотип (+)/фенотип (-) [91]. При ГКМП нарушения касаются двух основных детерминант диастолического наполнения ЛЖ — активной релаксации и растяжимости миокарда. Гипертрофия миокарда per se вызывает нарушение активного расслабления. Хаотическое расположение сократительных элементов (disarray) и интерстициальный фиброз приводят к снижению податливости ЛЖ, и, как следствие, к возрастанию сопротивления наполнению ЛЖ и повышению давления наполнения. В начальных стадиях ГКМП нарушено только активное расслабление миокарда, при этом давление в ЛП не увеличено. По мере прогрессирования гипертрофии, развития фиброза, нарастания степени митральной регургитации, присоединения ишемии миокарда диастолические нарушения нарастают, приводя к увеличению давления в ЛП (соответственно, и к увеличению КДД ЛЖ). Также выраженная диастолическая дисфункция может приводить к развитию легочной гипертензии у некоторых пациентов (ЛГ у 50% симптомных пациентов) [91-96]. Систолическая функция ЛЖ может оцениваться как по параметрам сократимости, так и по объемным показателям. - Глобальная систолическая функция ЛЖ, оцениваемая по параметрам сократимости, у пациентов с ГКМП сверхнормальная, что выражается высокой ФВЛЖ. Следует учесть, что показатель ФВ при ГЛЖ и маленьком ЛЖ может некорректно характеризовать сократимость. Региональная систолическая функция ЛЖ гетерогенна: гипертрофированные сегменты ЛЖ гипокинетичны (снижена степень систолического утолщения и деформация), а негипертрофированые сегменты имеют нормальную/сверхнормальную сократимость. - Объемным показателем систолической функции ЛЖ является величина ударного объема (УО). При ГКМП и уменьшенном ЛЖ (малый КДО) УО снижен, несмотря на высокую ФВЛЖ. Также снижена возможность прироста УО при физической нагрузке. - Систолическая функция ЛЖ, анализируемая по систолической деформации, может быть нарушена уже у носителей ГКМП-мутации, на догипертрофической стадии. - При прогрессировании заболевания (негативное ремоделирование, adverse remodeling) в дилатационной стадии наблюдается уменьшение степени гипертрофии («выгорание»), сопровождаемое снижением общей сократимости ЛЖ (ФВ ˂ 50%) [21, 24, 92-94, 97-101]. ПЖ при ГКМП У 30–44% пациентов с ГКМП наблюдаются структурные и функциональные нарушения в ПЖ. Критерием гипертрофии миокарда ПЖ считается увеличение толщины стенки ПЖ ˃ 5 мм. Толщина миокарда ПЖ ˃ 10 мм считается экстремальной ГПЖ [102]. Гипертрофия ПЖ в единичных случаях бывает изолированной, без ГЛЖ. Структурное ремоделирование ПЖ в 15–90% приводит к внутрижелудочковой обструкции, которая может быть на уровне срединных сегментов ПЖ или на уровне выходного тракта ПЖ [103]. Критерием наличия обструкции ВТПЖ считается увеличение градиента давления в ВТПЖ ˃16 мм рт. ст. в покое [104]. Систолическая дисфункция ПЖ проявляется уменьшением продольной деформации ПЖ; при этом другие показатели систолической функции ПЖ (TAPSE и s’латеральной части трикуспидального кольца), как правило, в пределах нормальных значений. Диастолическая дисфункция ПЖ в начальных стадиях характеризуется Е/А˂1, увеличением RV DecT (время замедления кровотока в фазу раннего наполнения ПЖ), E/e’ ˃6,0. Показано, что наличие диастолической дисфункции ПЖ является предиктором ВСС и ХСН [96, 102-109]. Внезапная сердечная смерть В основе патогенеза ВСС лежат фатальные нарушения ритма, вызванные ишемией миокарда и электрической нестабильностью. ВСС чаще обусловлена ФЖ (62,4%), брадиаритмиями (16,5%), ЖТ типа «Torsades de pointes» (12,7%), ЖТ (8,3%) и асистолией [79, 110 -121]. Синкопы Синкопальные состояния могут быть обусловлены как аритмическими, так и гемодинамическими причинами. К гемодинамическим причинам относят ситуативное увеличение обструкции ВТЛЖ (физическая нагрузка), вызывающее значимое уменьшение ударного объема и падение АД, а также снижение периферического сопротивления в результате неадекватной вазодилатации, в том числе вазовагальные обмороки [122-125]. Фибрилляция предсердий Факторы: «предсердная миопатия» - показано, что функция ЛП нарушена у носителей мутации в доклинической стадии до развития гипертрофии [126]. структурное (дилатация) и функциональное ремоделирование ЛП, приводящее к электрической нестабильности интерстициальный фиброз ЛП [127, 128]. Хроническая сердечная недостаточность Факторы: уменьшенный ЛЖ (малый КДО) и, несмотря на высокую ФВЛЖ, малый УО ЛЖ; неспособность увеличить в должной степени УО при физической нагрузке; обструкция ВТЛЖ, вносящая вклад в уменьшение УО; систолическая дисфункция ЛЖ при прогрессировании ГКМП, особенно в дилатационной стадии (ишемия миокарда, диссинхрония ЛЖ); диастолическая дисфункция ЛЖ (фиброз миокарда, повышение давления в ЛП и КДД) митральная регургитация (вносит вклад в повышение давления в ЛП); нарушения ритма (ФП); легочная гипертензия. [21, 92, 101, 127, 129-133]. 1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) При ГКМП нет четкой географической, этнической или половой структуры распределения. ГКМП — практически единственное кардиоваскулярное заболевание, которое может манифестировать в любом возрасте человека от младенчества до глубокой старости (с первых дней до 90 и более лет); при этом средний возраст пациентов при установке диагноза составляет 30–40 лет. Согласно данным эпидемиологических исследований, проводимых в разных частях света, распространенность ГКМП составляет 1:500 в общей популяции. В разных возрастных когортах она варьируется от 1:500 до 1:200. При применении более чувствительных методов визуализации (МРТ, КТ) и более широком использовании генетического тестирования и каскадного скрининга для родственников первой линии родства распространенность ГКМП соответствует 0,6% (1:167) . Частота в общей популяции превышает встречаемость ГКМП в кардиологической практике, так как большая часть пациентов остается неидентифицированной ввиду бессимптомности. При выявлении гипертрофии сердца в старших возрастных группах и толщине стенки ЛЖ 12 мм и более необходимо учитывать возможность фенокопий ГКМП и вторичной ГЛЖ [3, 4, 28, 31, 134, 135]. 1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем I42.1 — Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. I42.2 — Другая гипертрофическая кардиомиопатия. 1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) В повседневной клинической практике применяют несколько классификационных подходов — клинический, гемодинамический, морфологический, генетический. Клинические варианты течения ГКМП – см. раздел 1.6. Гемодинамический принцип классификации В зависимости от наличия или отсутствия обструкции ВТЛЖ в покое и при нагрузке выделяют следующие варианты ГКМП: - необструктивная ГКМП: ГД в ВТЛЖ <30 мм рт.ст. в покое и при нагрузке - обструктивная ГКМП: ГД в ВТЛЖ >30 (50) мм рт. ст. в покое и при нагрузке. - латентная обструкция: ГД в ВТЛЖ <30 в покое и >30 (50) мм рт. ст. при нагрузке. (подробнее критерии обструкции ВТЛЖ см. в разделе «Диагностика») Морфологический принцип классификации ГКМП Асимметричная форма ГКМП Гипертрофия МЖП (+/- вовлечение ПЖ): Базальной части МЖП (субаортальная) Сигмовидная МЖП Гипертрофия всей МЖП Двояковыпуклая МЖП (англ. «reverse curve») — преимущественно среднежелудочковая гипертрофия МЖП без вовлечения свободной стенки ЛЖ [136, 137] Комбинированная (МЖП + другой отдел ЛЖ или ПЖ) Апикальная гипертрофия (+/- срединные сегменты ЛЖ) Среднежелудочковая ГКМП (с вовлечением срединных отделов не только МЖП, но и свободной стенки ЛЖ, ЛЖ типа «песочные часы») Гипертрофия другой стенки ЛЖ (боковая, задняя) Симметричная форма ГКМП В отечественной и зарубежной литературе иногда используется термин «диффузная гипертрофия ЛЖ», под которым можно понимать комбинированную (пункт 1.a.v.) или симметричную гипертрофию ЛЖ [138]. По степени выраженности гипертрофии «Умеренная» (в англоязычной литературе используется термин «mild») — (максимальная толщина стенки ЛЖ ˂18 мм). Промежуточная. Экстремальная (максимальная толщина стенки ЛЖ ≥30 мм). Предложена классификация кардиомиопатий MOGE(s) (2013), которая выделяет не только «классические» морфофункциональные фенотипы (гипертрофический, дилатационный, рестриктивный, аритмогенная дисплазия, некомпактный миокард), но и смешанные фенотипы (при ГКМП – см. таблицу П 2, Приложение Г3) [15, 43, 139]. 1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) ГКМП — заболевание, характеризующееся выраженной гетерогенностью клинических проявлений. Клинические варианты течения ГКМП: ВСС - может отмечаться при любом варианте течения ГКМП, в том числе без предшествующей симптоматики (наиболее часто встречается у молодых пациентов < 35 лет, включая спортсменов). Бессимптомное течение - встречается у пациентов с исходно необструктивной формой ГКМП (небольшая степень гипертрофии миокарда, без сопутствующих аномалий МК). Продолжительность жизни у этих пациентов как в общей популяции - 75 лет и более. Также бессимптомными могут быть пациенты с небольшой степенью обструкции ВТЛЖ (в покое и/или при нагрузке). Симптомное стабильное (на фоне медикаментозной терапии) доброкачественное течение у пациентов с исходно необструктивной формой ГКМП при ОГКМП с небольшой степенью обструкции ВТЛЖ. Симптомное осложненное течение ГКМП проявляется: фибрилляцией предсердий — пароксизмальная, персистирующая или постоянная (от 25 до 30%), ассоциированная с сердечной недостаточностью различной степени выраженности и повышенным риском тромбоэмболических осложнений, включая инсульт ХСН - появление одышки, слабости, утомляемости, в сочетании, пресинкопы и синкопы, аритмии. Нарастание тяжести ХСН до III–IV ФК (NYHA) при сохраненной систолической функции ЛЖ Синдром стенокардии (в том числе атипичный болевой синдром) или безболевая ишемия. Ишемия миокарда при ГКМП может осложняться ИМ 2 типа. Симптомное течение с негативным ремоделированием а) «Конечная стадия»: дальнейшее прогрессирование явлений застойной сердечной недостаточности, связанной с негативным ремоделированием и выраженной систолической и/или диастолической дисфункцией ЛЖ (фенотипы ГКМП+ДКМП или ГКМП+РКМП). б) Развитие верхушечной аневризмы ЛЖ — при обструкции средней части полости ЛЖ (редкий вариант течения ГКМП). Формализованный подход, предложенный Rowin E.J., Maron M.S. и соавт. [140], к оценке вариантов клинического течения предлагает учитывать у пациента одного и более одного синдрома (ХСН+ФП), (ХСН+ВСС), (ФП+ВСС), (ХСН+ФП+ВСС) и использование термина « прогрессирующее течение симптомной ГКМП». Основные клинико-морфологические варианты течения и исходы заболевания при ГКМП представлены в таблице П13, Приложение Г1 [3, 4, 24, 29, 34, 97, 98, 116, 138, 140-151]. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Критерии диагноза ГКМП Критерием диагноза ГКМП у взрослых является увеличение толщины стенки ЛЖ в одном или более сегментах ≥ 15 мм (определяемое любым визуализирующим методом — ЭХОКГ/МРТ/КТ), которая не объясняется исключительно увеличением нагрузки давлением. У родственников пробанда критерием диагноза ГКМП является толщина стенки ЛЖ, равная 13–14 мм [4]. Диагностика может быть затруднена в ситуациях сочетания ГКМП и АГ, у спортсменов и др. Также диагноз ГКМП требует исключения фенокопий ГКМП (см. раздел «ГКМП и АГ»). Критерием вовлечения ПЖ при ГКМП является увеличение толщины стенки ПЖ ˃5 мм, а толщина миокарда ПЖ ˃10 мм считается экстремальной ГПЖ [134,152]. Критерием диагноза обструктивной ГКМП большинство европейских исследователей считает ГД в ВТЛЖ ≥30 мм рт. ст., в покое или провоцируемый. ГД ≥ 50 мм рт. ст. считается критерием гемодинамически значимой обструкции [4, 153]. Американские исследователи критерием диагноза обструктивной ГКМП считают ГД в ВТЛЖ ≥50 мм рт. ст., в покое или провоцируемый. Для провокации предлагается нагрузочная проба, а не проба Вальсальвы, т.к. было показано, что проба Вальсальвы не обладает достаточной чувствительностью [3, 4, 154]. При ГКМП, кроме субаортальной обструкции, может наблюдаться среднежелудочковая обструкция (изолированная или в сочетании с субаортальной). Критерия ГД для среднежелудочковой обструкции не выработано. Критерием обструкции ВТПЖ считается увеличение ГД в ВТПЖ ˃ 16 мм рт.ст. в покое [104]. 2.1 Жалобы и анамнез У всех пациентов рекомендован детальный анализ жалоб и анамнеза [1, 3, 4, 79, 155, 156]. ЕОК нет ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: многие пациенты не имеют жалоб или они малозначительны. В таких случаях диагноз ставится случайно или по результатам скрининга. Должен быть решен вопрос об отличии истинного отсутствия симптомов от адаптации за счет образа жизни, путем проведения теста с максимальной переносимой физической нагрузкой и оценки биомаркеров ХСН в динамике. В развернутой стадии заболевания при ГКМП наиболее частыми жалобами являются одышка, снижение толерантности к ФН, разнообразные болевые ощущения в грудной клетке кардиалгического и/или стенокардитического характера, нарушения ритма сердечной деятельности (перебои, учащенное сердцебиение), головокружение, пресинкопы и синкопы. Важно помнить, что манифестация клинических проявлений ГКМП в молодом и пожилом возрасте имеет существенные различия. Молодой возраст ассоциирован с семейной формой заболевания и является важной детерминантой тяжести течения, риска нежелательных кардиоваскулярных событий, доказанным фактором риска ВСС. Необходимо учитывать все, в том числе дополнительные «новые», факторы риска ВСС, особенно у носителей патогенных вариантов, в том числе у родственников пробанда — генотип (+)/фенотип(-) (см. соотв. разделы) При сборе семейного анамнеза обращают внимание на то, были ли у родственников указания на ВСС, ХСН, синкопальные состояния, имплантированные ЭКС, инсульт в молодом возрасте и другие системные заболевания. Пожилой возраст ассоциирован с несемейной формой заболевания и коморбидностью (АГ, ИМТ/ожирение, дислипидемия, ИБС). 2.2 Физикальное обследование У всех пациентов рекомендуется стандартное физикальное обсдедование сердечно-сосудистой системы, включающее аускультацию сердца, измерение АД (при необходимости — повторное, а также лежа, сидя, стоя), пальпацию пульса, измерение ЧСС (при ФП — дефицит пульса) [3, 4, 157-161]. УДД 5 УУР С Комментарий : основной диагностический признак обструктивной ГКМП — грубый систолический шум выброса, который выявляют над всей поверхность сердца, с максимумом на верхушке и в четвертом межреберье слева от грудины. Систолический шум — низкочастот­ный, носит характер крещендо-декре­щендо, выслушивается вдоль левого края грудины и усиливается под воз­действием факторов, увеличивающих внутрижелудочковый градиент давле­ния: переход в вертикальное положе­ние, динамическая физическая нагруз­ка, тахикардия, прием пищи, проба Вальсальвы, прием периферических вазодилататоров. Большинство пациентов с обструкцией ВТЛЖ также имеют аускультативные признаки митральной регургитации. Со стороны других систем и органов при ГКМП обычно клинически значимых отклонений нет [3, 4, 157, 162]. У пациентов с обструкцией ВТЛЖ часто выявляется неустойчивость артериального пульса (значительные колебания ЧСС в ортостазе и клиностазе, во время бодрствования и сна). Рекомендуется обратить внимание на внесердечные проявления заболевания, указывающие на фенокопии ГКМП [37, 43, 44, 46, 47, 49-51, 58-60, 163-166]. ЕОК IB ( УДД 4 УУР С ) 2.3 Лабораторные диагностические исследования У всех пациентов с ГКМП для выявления сопутствующих заболеваний рекомендуется рутинное лабораторное обследование, включающее клинический анализ крови и общий анализ мочи, биохимический анализ крови (холестерин, триглицериды, калий, натрий, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза) [3, 4, 167]. УДД 5 УУР С Комментарий : рутинное лабораторное обследование помогает выявить сопутствующие заболевания, которые могут вызвать или усугубить миокардиальную дисфункцию и состояние пациента. Определение концентрации N -терминального про-мозгового натрийуретического пептида ( Nt - proBNP ) и высокоспецифичного сердечного тропонина в плазме не входит в рутинное лабораторное обследование, однако, их высокие уровни ассоциированы с выраженностью ДД, ГЛЖ, тяжестью функциональных нарушений (ишемии миокарда, прогрессирование ХСН) и неблагоприятным прогнозом [ 4, 32, 34, 92, 96, 141, 168 ]. При подозрении на конкретную фенокопию ГКМП с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется специальное лабораторное обследование. [3, 4, 44, 46, 47, 59, 60, 64, 92, 163, 169]. ЕОК IC (УДД 1 УУР C ) Комментарий: некоторые показатели, позволяющие предположить конкретный диагноз фенокопии ГКМП, приведены в таблице П1, Приложение Г1. ГКМП — это диагноз исключения. Фенокопии, вторичные и специфические причины ГЛЖ и ГПЖ должны быть исключены. Стратегия генетического тестирования и семейного скрининга Медико-генетическое консультирование рекомендовано проводить профессионалами, обученными в этой специальной области и работающими в мультидисциплинарной команде [3, 4, 30]. ЕОК II аС (УДД 5 УУР C ) Медико-генетическое консультирование рекомендовано проводить всем пациентам с ГКМП с целью выявления причинной мутации [3, 4, 18, 17, 27, 30, 31, 116, 170-173]. ЕОК IB ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: все пациенты должны быть полноценно осведомлены о смысле и значимости скрининга, возможных его результатах, их клиническом значении, а также в целом о вопросах наследственности сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендации по генетическому тестированию пробандов Рекомендуется, чтобы генетическое тестирование выполнялось в сертифицированных диагностических лабораториях с экспертными навыками в интерпретации мутаций, связанных с кардиомиопатиями [17, 19, 27, 30, 31, 116, 171, 172]. ЕОК IC ( УДД 5 УУР С ) При подозрении на конкретную фенокопию ГКМП с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется генетическое тестирование [3, 4, 18, 27, 30, 31, 46, 51, 59, 60, 171]. ЕОК IB (УДД 5, УУР С) Комментарий: генетическое тестирование у пациентов с ГЛЖ неясного генеза и толщиной стенки 13–14 мм рекомендовано проводить только после детального обследования (включая МРТ с контрастированием) и консилиума мультидисциплинарной командой специалистов . Посмертное генетическое исследование образцов законсервированных тканей или ДНК рекомендовано проводить для умерших пациентов с патоморфологически подтвержденной ГКМП, чтобы иметь возможность выполнить каскадный генетический скрининг родственников [3, 4, 27, 30, 163]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: проведение генетического скрининга при ГКМП может носить диагностический и предиктивный характер. В первом случае генетическая диагностика является частью инструментов диагностического поиска и призвана помочь в подтверждении диагноза ГКМП при наличии стертой или неполной клинической картины, а также при наличии системных проявлений заболевания или для исключения фенокопий ГКМП [1-4, 14, 15]. Оценка вклада конкретного генетического варианта должна проводиться в соответствии с рекомендациями Американской коллегии медицинской генетики ( American College of Medical Genetics and Genomics — ACMG) от 2015 года, отечественными рекомендациями, разработанными на их основе, а также рядом их модификаций и дополнений, разработанных для отдельно взятых генов [30]. При ГКМП, в дополнение к вышеперечисленным источникам, обязательным документом для интерпретации результатов генетического исследования является руководство по оценке вариантов в гене MYH 7 [8]. Оценка патогенной значимости выявленных вариантов должна происходить с обязательным использованием международных баз данных о частоте и патогенной роли генетических вариантов, таких как Clinvar , ClinGen , Varsome , Exac , and Gnomad [22, 23]. Рекомендации по генетическому и клиническому тестированию взрослых родственников Каскадный генетический скрининг после предварительного медико-генетического консультирования рекомендуется взрослым родственникам первой степени родства пациентов, имеющих явную патогенную мутацию [3, 4, 8, 18, 27, 31, 174]. ЕОК IB ( УДД 5 УУР С ) Клиническое обследование, включающее ЭКГ, ЭХОКГ и длительное динамическое наблюдение рекомендовано родственникам первой степени родства, у которых выявлена та же явная патогенная мутация, что и у пробанда [3, 4, 18, 27, 149, 150, 172, 174]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР C ) Родственников первой степени родства, у которых не выявлена та же явная патогенная мутация, что и у пробанда, рекомендуется вывести из дальнейшего динамического наблюдения, но с рекомендацией обратиться за повторным обследованием, если у них разовьются симптомы или появятся новые релевантные данные [3, 4, 27, 28, 170, 174]. ЕОК II а B ( УДД 5 УУР С ) Если явной патогенной мутации у пробанда не выявлено или генетический скрининг не проводился, клиническое обследование с ЭКГ и ЭХОКГ рекомендовано предложить родственникам первой степени родства каждые 2–5 лет (или 6–12 месяцев, если имеются диагностически незначимые аномалии) [3, 4, 27, 174]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: предиктивный генетический скрининг основан на использовании информации о конкретной генетической причине заболевания, идентифицированной у пробанда, для определения носительства данного варианта у его родственников. Целью данного скрининга является определение необходимости регулярной диспансеризации и прицельного клинического наблюдения в случае носительства патогенного варианта, а также исключение необходимости такого скрининга при отсутствии носительства патогенного варианта. При проведении каскадного скрининга членов семьи пробанда рекомендуется сочетать его с клиническом обследованием сердечно-сосудистой системы (анамнестические данные, объективный осмотр, ЭКГ и ЭХОКГ — см. таблицу П8, Приложение Г1) для определения сегрегации выявленного варианта с фенотипом заболевания или для исключения данной сегрегации. Данная информация может быть важна при оценке степени патогенности выявленных вариантов и их классификации в соответствие с критериями Американской коллегии медицинской генетики ( American College of Medical Genetics and Genomics — ACMG) [22]. Существует «балльная модель» прогнозирования вероятности обнаружения генетических вариантов в генах, наиболее распространенных при ГКМП, которая включает возраст пациента, женский пол, наличие артериальной гипертензии, морфологию МЖП по типу « reverse curve » и соотношение толщины МЖП/ЗСЛЖ. Сумма баллов ≤2 предсказывает низкую вероятность обнаружения генетических вариантов в причинных генах, наиболее распространенных при ГКМП (таблица П1, Приложение Г2) [8, 29, 93, 144, 170, 175]. 2.4 Инструментальные диагностические исследования Электрокардиография и мониторирование ЭКГ Проведение ЭКГ (в 12 отведениях) рекомендуется при первичном обследовании всех пациентов с подозрением на ГКМП и в процессе динамического наблюдения [3, 4, 160, 176-180]. ЕОК IB ( УДД 5 УУР С ) Всем пациентам с ГКМП при ухудшении симптоматики рекомендуется повторная регистрация ЭКГ с целью выявления нарушений сердечного ритма и проводимости, ишемии миокарда [3, 4, 160, 176-179]. ЕОК IB ( УДД 5 УУР С ) Регистрация ЭКГ рекомендуется как компонент скрининг-алгоритма у родственников первой степени родства пациентов с ГКМП [3, 4, 27, 135, 160, 170, 174, 177]. ЕОК IC ( УДД 5 УУР С ) ХМЭКГ рекомендуется всем пациентам с ГКМП, в том числе асимптомным, с целью выявления нарушений ритма сердца (ФП и ЖТ) и проводимости для стратификации риска ВСС и отбора кандидатов для имплантации ИКД*** [3, 4, 112, 114, 161, 181-183]. УДД 5 УУР C Проведение ХМЭКГ (оптимально продолжительностью 48–72 часа) рекомендуется при первичном клиническом обследовании и каждые 12–24 месяцев [4, 161, 176, 181, 184]. ЕОК II аС (УДД 5 УУР С) Рекомендовано использование петлевого регистратора с целью выявления нарушений сердечного ритма у пациентов с жалобами на частые сердцебиения, у которых при длительном мониторировании ЭКГ причина осталась неуточненной [3, 4, 20, 185-187]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: адекватная оценка нарушений ритма и проводимости критически необходима для стратификации риска ВСС, поэтому в некоторых случаях необходим длительный ЭКГ-мониторинг. Кроме рутинного суточного мониторирования ЭКГ, возможны варианты: 48/72-часовой мониторинг, наружный петлевой регистратор, регистратор событий, имплантируемый петлевой регистратор. ЭКГ-диагностика должна повторяться каждые 12–24 месяца, оптимально продолжительностью 48 часов. Показанием к ХМЭКГ является появление у пациента жалоб на сердцебиение и/или головокружение. Необходимо учитывать, что нарушения ритма и проводимости могут быть обусловлены проводимой терапией . ЭКГ-признаки, помогающие в дифференциальной диагностике ГКМП и фенокопий ГКМП, представлены в таблице П2, Приложение Г1 [3, 4, 20, 49, 125, 141, 147, 163, 185, 188-190 ]. Эхокардиография ЭХОКГ-исследование пациентам необходимо выполнять в соответствии с рекомендациями по эхокардиографии AHA, ASE (American Society of Echocardiography) и EACVI (European Association of Cardiovascular Imaging) до выхода отечественных рекомендаций [152, 191-196]. Всем пациентам с подозрением на ГКМП для выявления ГЛЖ и внутрижелудочковой обструкции при первичном обследовании рекомендована ТТ-ЭХОКГ с провокационной пробой Вальсальвы [3, 4, 98, 137, 149, 181, 197-201]. ЕОК IB ( УДД 4 УУР С ) Всем пациентам с ГКМП измерение максимальной диастолической толщины миокарда ЛЖ рекомендуется проводить во всех сегментах, от базальных до верхушки в 2D-режиме по короткой оси ЛЖ [94, 149, 191, 193, 202-204]. ЕОК IB ( УДД 4 УУР С ) Всем пациентам с ГКМП рекомендуется тщательная оценка диастолической функции ЛЖ, включая трансмитральный кровоток, в легочных венах, тканевую допплерографию, измерение размера и объема ЛП для стратификации риска ВСС [91, 94, 95, 98, 108, 137, 195, 205]. ЕОК IB ( УДД 4 УУР С ) Симптомным пациентам с максимальным ГД в ВТЛЖ (в покое или спровоцированным) <50 мм рт. ст. рекомендуется проведение стресс-ТТ-ЭХОКГ для выявления провоцируемой обструкции ВТЛЖ и стресс-индуцируемой МР [68, 109, 116, 137, 152, 199, 206-212] ЕОК IB ( УДД 4 УУР С ) Асимптомным пациентам с максимальным градиентом давления в ВТЛЖ (покоя или индуцированным) < 50 мм рт.ст. рекомендовано проведение стресс-ТТ-ЭХОКГ, если наличие обструкции имеет значение для рекомендаций по образу жизни и назначения лекарственной терапии [68, 199, 206, 208]. ЕОК IIb С ( УДД 4 УУР С ) У пациентов с субоптимальным качеством изображения или с предполагаемой апикальной гипертрофией ЛЖ или аневризмой, рекомендуется ЭХОКГ с контрастированием полости ЛЖ, как альтернатива МРТ сердца [115, 148, 213-216]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) Интракоронарное контрастирование миокарда при ТТ-ЭХОКГ во время диагностической КАГ рекомендуется пациентам, у которых планируется САА, для идентификации подходящей для аблации септальной ветви коронарной артерии [196, 216-219]. ЕОК IB ( УДД 4 УУР С ) Повторные ЭХОКГ-исследования рекомендуются пациентам с ГКМП с изменениями в клиническом статусе или появлением новой сердечно-сосудистой симптоматики для своевременного выявления осложнений и динамики ремоделирования сердца [68, 149, 178, 184, 199]. ЕОК IB (УДД 4 УУР С) ЭХОКГ рекомендуется как компонент скрининг-алгоритма членов семьи пациента с ГКМП, у которого выявлена ассоциированная с заболеванием генная мутация [3, 4, 27, 135, 170, 174]. ЕОК I С (УДД 5 УУР С) Комментарий: требуется использовать расширенный протокол ЭХОКГ, адаптированный к диагностике ГКМП. Перечень показателей, входящих в протокол ТТ-ЭХОКГ, представлены в таблице П3, Приложение Г1. Для дифференциальной диагностики с фенокопиями и при выборе хирургической тактики при ГКМП могут использоваться дополнительные опции при ЭХОКГ, представлены в таблице П4, Приложение Г1. ЭХОКГ-находки, позволяющие дифференцировать ГКМП и фенокопии ГКМП, представлены в таблице П5, Приложение Г1 [1, 4, 29, 144, 163]. Рекомендации по чреспищеводной эхокардиографиии при ГКМП ЧП-ЭХОКГ рекомендована для пациентов, у которых неясен механизм обструкции ВТЛЖ или для оценки состояния МК до процедуры СAА, или если регистрируется выраженная МР, предположительно не связанная с ПСД створок, а обусловленная собственными аномалиями МК [192, 220-223]. ЕОК IIa С ( УДД 4 УУР С ) Пациентам с ГКМП при выполнении САА для корректного определения целевой зоны воздействия рекомендовано интраоперационное ЧП-ЭХОКГ с интракоронарным контрастированием миокарда [196, 216-219]. ЕОК IIaC ( УДД 4 УУР С ) Консенсус экспертов EACVI 2015 Интра/периоперационная ЧП-ЭХОКГ при СМЭ рекомендована пациентам для уточнения механизма обструкции ВТЛЖ, контроля хирургической стратегии, оценки постхирургических осложнений и выявления остаточной обструкции ВТЛЖ [192, 216, 217, 220-224]. ЕОК I С ( УДД 4 УУР С ) Проведение провокационной пробы Вальсальвы для диагностики латентной обструкции ВТЛЖ Пробу Вальсальвы при ТТ-ЭХОКГ следует проводить в положении пациента лежа на левом боку. Пациенту следует напрячь мышцы передней брюшной стенки, что повышает внутрибрюшное и внутригрудное давление. Контроль уровня напряжения целесообразно осуществлять с помощью устройства, представляющего манометр, соединенный с мундштуком; при этом пациента просят удерживать напряжение, чтобы давление на манометре составляло 20–40 мм рт.ст. Во время пробы Вальсальвы регистрируется максимальная скорость кровотока в ВТЛЖ с использованием постоянно-волнового допплера. Если в положении пациента лежа проба отрицательная, то рекомендуется провести пробу в положении сидя и стоя. Магнитно-резонансная томография МРТ сердца с контрастированием (при отсутствии противопоказаний) рекомендуется выполнить как минимум один раз после постановки диагноза ГКМП для уточнения данных ЭХОКГ (анатомии сердца, функции желудочков), а также выявления и оценки распространенности фиброза миокарда и исключения других заболеваний [57, 189, 216, 225-231]. ЕОК IB ( УДД 4 УУР С ) Консенсус экспертов EACVI 2015 Проведение МРТ родственникам пробанда первой линии родства рекомендуется, если постановка диагноза значимо влияет на образ жизни (напр. запрещение соревновательного спорта), а при ЭХОКГ имеется низкое качество изображения, или данные пограничные/сомнительные, или есть изменения на ЭКГ, а ЭХОКГ — без отклонений от нормы [3, 216, 226, 229, 233]. УДД 5 УУР C Консенсус экспертов EACVI 2015 Пациентам c предполагаемым амилоидозом сердца рекомендовано МРТ сердца с контрастированием с целью выявления зон ПНГ [49, 53, 56, 57, 164, 234-236]. ЕОК II аС ( УДД 2 УУР A ) МРТ сердца с контрастированием рекомендуется до операции хирургической и нехирургической редукции МЖП для оценки характера и распространенности гипертрофии и фиброза миокарда [41, 189, 228, 230, 237]. ЕОК II аС ( УДД 4 УУР С ) МРТ сердца и сосудов должна интерпретироваться специалистами, имеющими опыт в визуализации сердца и оценке заболеваний миокарда [4, 54, 226, 231, 238]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: МРТ не имеет присущих ЭХОКГ ограничений и является «золотым стандартом» оценки толщины миокарда и объемов ЛЖ и ПЖ (больше точность измерений и воспроизводимость, меньше операторозависимость), поэтому при отсутствии противопоказаний, если позволяют ресурсы и опыт, МРТ должна рассматриваться для пациентов с ГКМП в качестве базового метода исследования [216, 227, 231, 238, 239]. МРТ также позволяет исследовать текстуру миокарда, т.е. наличие и распространенность миокардиального фиброза. Методика основана на том, что в сегментах миокарда с ˃15% фиброза выявляется феномен позднего накопления гадолиния (ПНГ) — задержка вымывания Gd -контраста. Наличие распространенного фиброза является предиктором негативного ремоделирования, развития систолической дисфункции и ХСН, а также относится к дополнительным факторам риска ВСС. При МРТ выявляются 2 основных паттерна фиброза: Интрамуральный фиброз в пределах гипертрофированных сегментов, который на гистологическом уровне является отражением прямого действия «причинного» генетического варианта и молекулярного патогенеза, проявляющего дискомплексацией кардиомицитов и мышечных волокон — феномен «disarray», фиброзом разной степени выраженности. Зоны фиброза могут быть выявлены в МЖП в передней и/или задней областях, граничащих со свободной стенкой ПЖ (т. наз. « right ventricular insertion points»). Считается, что это интерстициальный фиброз или промежуточный фенотип ПНГ, начальная стадия [99, 216, 230]. Параметры, которые необходимо оценить при МРТ сердца у пациента с ГКМП, представлены в таблице П6, Приложение Г1. У носителей мутаций в догипертрофической стадии ГКМП при МРТ можно выявить «малые аномалии сердца» — крипты миокарда, аномалии МК, апикальное смещение папиллярных мышц. На доклинической стадии у некоторых пациентов с генотипом(+)/фенотипом(-) могут быть выявлены зоны ПНГ. (см. алгоритм диагностики на доклинической стадии) [239-241]. При МРТ сердца также выявляются аномалии аппарата МК (см. таблицу П6, Приложение Г1). Кроме значимости в диагностике ГКМП, МРТ сердца играет роль в диагностике фенокопий ГКМП. При амилоидозе зоны ПНГ определяются в эндокардиальных и субэндокардиальных отделах и не зависит от зон кровоснабжения миокарда [57, 236]. При болезни Андерсона-Фабри — наличие интрамиокардиального ПНГ чаще всего по заднебоковому сегменту на базальном и среднем уровнях [171]. У спортсменов с ГЛЖ, отсутствуют зоны ПНГ. Компьютерная томография / Мультиспиральная компьютерная томография Пациентам с ГКМП, у которых низкое качество ЭХОКГ изображения, а проведение МРТ противопоказано для оценки толщины миокарда и размеров полостей сердца рекомендуется выполнять КТ/МСКТ сердца с контрастированием [216, 242]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) Комментарий : КТ сердца, кроме анатомических данных сердца, позволяет также визуализировать коронарные артерии, оценивать их проходимость и анатомические особенности, наличие миокардиальных «мышечных мостиков», что играет важную роль в диагностике ИБС, в том числе при ГКМП у пациентов старшей возрастной группы. МСКТ сердца, имеющая высокое пространственное разрешение, позволяет обеспечить точное измерение толщины, массы миокарда, объема желудочков и фракцию выброса. Сравнительное исследование показало высокую точность метода МСКТ, сопоставимую с результатами метода МРТ сердца [243, 244]. По сравнению с МРТ, минусом МСКТ является более низкое временное разрешение, более низкое контрастирование мягких тканей и наличие ионизирующего излучения [244]. Сцинтиграфия Сцинтиграфию костей (с 99mTc-DPD или 99mTc-пирофосфатом) рекомендуется выполнять пациентам, у которых подозревается ATTR-амилоидоз [163, 164, 235, 245, 246]. ЕОК II аВ ( УДД 2 УУР B ) Комментарий : по данным сцинтиграфии с 99mTc-пирофосфатом возможна точная дифференциальная диагностика AL - и ATTR -амилоидоза сердца (при условии исключения моноклональной гаммапатии неопределенного значения) [45, 235]. Позитронная эмиссионная томография ПЭТ может использоваться для исследования метаболизма миокарда (радиофармпрепараты — F 18 -дезоксиглюкоза и С 11 -ацетат) и диагностики автономной дисфункции сердца. При ГКМП может выявляться нарушение обратного захвата нейромедиаторов и уменьшение плотности бета-адренорецепторов. Коронарная ангиография КАГ является методом выбора диагностики наличия и выраженности обструктивного поражения эпикардиальных коронарных артерий. Взрослым пациентам с ГКМП с предотвращенной ВСС (после успешных реанимационных мероприятий), пациентам с устойчивой ЖТ и пациентам со стабильной стенокардией ≥3 класса (по классификации Канадского сердечно-сосудистого общества — CCS) рекомендуется инвазивная КАГ с целью диагностики обструктивного поражения эпикардиальных коронарных артерий [3, 4, 74, 113, 242, 247, 248]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Пациентам с ГКМП с типичными болями в грудной клетке (˂3 класс стенокардии по классификации Канадского сердечно-сосудистого общества — CCS), у которых есть промежуточная предтестовая вероятность атеросклеротической ишемической болезни сердца с учетом возраста, пола и факторов риска атеросклероза рекомендуется КАГ или КТ-ангиография с целью диагностики обструктивного поражения эпикардиальных коронарных артерий [4, 74, 242, 249]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) . Для всех пациентов с ГКМП старше 40 лет рекомендуется КАГ или КТ-ангиография до редукции МЖП, независимо от наличия типичного стенокардитического болевого синдрома с целью диагностики обструктивного поражения эпикардиальных коронарных артерий [4, 242, 248, 250]. ЕОК II аС ( УДД 4 УУР С ) Комментарий : необходимость КАГ диктуется особенностью врачебной тактики. При INOCA у пациентов с ГКМП появляется необходимость в постановке стентов при меньшей, чем принято у пациентов с ИБС, степенью стеноза, т.е. при стенозах ˂50%. (см. раздел «Диагностика ГКМП у отдельных категорий пациентов» и раздел «Патогенез») [74, 76, 82, 85, 251]. Инвазивное измерение давления в полостях сердца Катетеризация сердца для оценки функции желудочков и давления заклинивания легочной артерии рекомендуется у пациентов, которым планируется трансплантация сердца или механическая поддержка кровообращения [252-257]. ЕОК IB ( УДД 5 УУР С ) У симптомных пациентов с неопределенными результатами неинвазивной визуализации сердца рекомендовано рассмотреть возможность катетеризации левого и правого желудочков для оценки тяжести обструкции ВТЛЖ/ВТПЖ и измерения давления наполнения ЛЖ/ПЖ [69]. ЕОК IIbC ( УДД 4 УУР С ) Электрофизиологическое тестирование Внутрисердечное электрофизиологическое исследование рекомендуется пациентам с документированными персистирующими или периодическими наджелудочковыми тахикардиями (трепетание предсердий, предсердная тахикардия, атриовентрикулярная узловая риентри тахикардия, тахикардия, опосредованная добавочными проводящими путями) и пациентам с синдромом раннего возбуждения желудочков, для идентификации субстрата аблации и лечения [20, 113, 176, 185, 258-261]. ЕОК I С ( УДД 4 УУР С ) Для отдельных пациентов с документированными, симтомными, мономорфными устойчивыми (>30 с) ЖТ рекомендовано рассмотреть возможность внутрисердечного электрофизиологического исследования для идентификации субстрата аблации и лечения [176, 259, 260, 262, 263]. ЕОК IIbC ( УДД 4 УУР С ) Комментарий : пациентам с ГКМП не рекомендовано внутрисердечное электрофизиологическое исследование с программируемой желудочковой стимуляцией в качестве рутинной процедуры для стратификации риска ВСС [4, 111, 176, 262]. Нагрузочные тесты Тредмил-тест с мониторированием ЭКГ и АД рекомендуется для стратификации риска ВСС пациентов с ГКМП, при недоступности эргоспирометрии [4, 264, 265]. ЕОК II аВ ( УДД 5 УУР С ) Пациентам с ГКМП, у которых в покое максимальный ГД в ВТЛЖ ˂30 мм рт.ст., при пробе Вальсальвы ГД ˂50 мм рт.ст. рекомендуется проведение ТТ-ЭХОКГ в условиях нагрузки (стресс-ЭХОКГ) для определения и количественной оценки динамической обструкции ВТЛЖ [152, 208, 211, 266, 267]. ЕОК II аВ ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: варианты нагрузочных тестов представлены в таблице П7, Приложение Г1. Вопросы, на которые должна ответить стресс-ЭХОКГ (должны быть отражены в заключении): Величина нарастания ГД в ВТЛЖ на пике нагрузки и в восстановительном периоде. Реакция АД на нагрузку. Индуцируется ли нагрузкой ишемия миокарда ЛЖ. Усугубляется ли диастолическая дисфункция ( E / A , E / e ’). Степень изменения митральной регургитации на фоне стресс-ЭХОКГ (динамическая МР). Наиболее подходит для стресс-ЭХОКГ у пациентов с ГКМП «лежачий велоэргометр», который позволяет получать ЭХОКГ-изображения на разных ступенях нагрузочной пробы (рекомендуется регистрация показателей на ступени нагрузки 50 вт., на пике нагрузки и в восстановительном периоде). Использование тредмила и сидячего велоэргометра не позволяет регистрировать ЭХОКГ-показатели в процессе проведения нагрузки, поэтому регистрация проводится немедленно после ее прекращения и в восстановительном периоде. Показано, что максимальный ГД в ВТЛЖ на пике нагрузки и сразу после ее прекращения почти совпадают [208]. При тредмил-тесте применяют протокол Брюса или модифицированный протокол Брюса. При велоэргометрии ступени теста — 50–100–150 вт. У пациентов с ГКМП не рекомендуется проводить стресс-ЭХОКГ с добутамином из-за высокого риска индукции ЖНР. Кроме того, добутамин может спровоцировать увеличение ГД в ВТЛЖ у пациентов без ГКМП. Во время проведения нагрузочного теста регистрируется ЭКГ (постоянно), АД (каждые 2 мин) и изменения клинической симптоматики. Реакция АД на нагрузку является важнейшей частью нагрузочного тестирования. Неадекватная реакция АД входит в шкалу стратификации риска ВСС у пациентов с ГКМП. Неадекватной реакцией АД считается: - гипотензивная (АД на пике нагрузки ниже исходного или если на первых ступенях нагрузки АД несколько повышается, а на пике нагрузки — более чем на 20 мм рт.ст. ниже этого уровня); - недостаточный прирост АД на пике нагрузки (менее 20 мм рт.ст.). Критерии прекращения нагрузочного теста: Достижение субмаксимальной ЧСС Выраженная усталость и одышка Боли в области сердца Гипотензия (снижение АД ˃20 мм рт.ст. от исходного) Жизнеопасные ЖНР [ 68 , 87 , 109 , 116 , 152 , 199 , 206 , 207 - 212 ] . Эргоспирометрия Пациентам с ГКМП с выраженной симптоматикой с систолической и/или диастолической дисфункцией ЛЖ, для определения показаний к трансплантации сердца или механической поддержке кровообращения рекомендуется эргоспирометрия (кардиопульмональное нагрузочное тестирование с одновременным измерением респираторных газов) [4, 252-254, 256,257, 268-271]. ЕОК IB ( УДД 3 УУР В ) Пациентам с ГКМП, независимо от симптоматики, рекомендована эргоспирометрия (или стандартный тредмил-тест, или велоэргометрия при его отсутствии) с целью оценки тяжести и механизма непереносимости физической нагрузки и изменений систолического АД [4, 269, 272, 273]. ЕОК II аВ ( УДД 4 УУР С ) Эргоспирометрия (или стандартный тредмил-тест, или велоэргометрия при его отсутствии) рекомендовано симптомным пациентам, которым планируется СМЭ/РМЭ для определения ограничений по нагрузке [4, 269, 272, 273, 274]. ЕОК II аС ( УДД 4 УУР С ) 2.5 Иные диагностические исследования 2.5.1 Биопсия миокарда и абдоминального жира Биопсия миокарда рекомендована при подозрении на инфильтративные, воспалительные заболевания сердца или болезни накопления которые не могут быть подтверждены другими методами [4, 50, 275, 276]. ЕОК II аС ( УДД 4 УУР С ) Биопсия абдоминального жира рекомендована при подозрении на амилоидоз [4, 25, 37, 53, 276, 277]. ЕОК II аВ ( УДД 2 УУР С ) 2.5.2 Диагностика заболевания у отдельных категорий пациентов Дифференциальный диагноз ГКМП и ГЛЖ вследствие артериальной гипертензии На естественное течение ГКМП оказывает влияние наличие факторов кардиометаболического риска (АГ, ожирение/избыточная масса тела), встречаемость которых увеличивается с возрастом [278-282]. В старшей возрастной группе пациентов с доказанной ГКМП встречаемость АГ составляет 70–90%. По определению при ГКМП гипертрофия миокарда ЛЖ не обусловлена нагрузкой давлением, но АГ — это нагрузка давлением, поэтому в случае сочетания ГКМП с АГ требуется модификация критериев ГКМП. Вероятность ГКМП у пациентов с АГ повышается при наличии одного и более из следующих критериев: указание на семейный анамнез ГКМП или внезапную сердечную смерть (ВСС) в молодом возрасте у родственников первой линии родства; несоответствие между выраженной гипертрофией ЛЖ (максимальная толщина стенок ≥15 мм) и недавно возникшей легкой и умеренной АГ при адекватной приверженности пациента терапии, а также других причин, способных вызвать подобную степень ГЛЖ. Возможным вариантом критерия ГКМП при сопутствующей АГ является толщина миокарда ЛЖ ≥20 мм; толщина миокарда 15–20 мм представляет «серую зону». Выбор критерия ГКМП «толщина стенки ЛЖ ≥20 мм» при сопутствующей АГ обусловлен тем, что показано: при перегрузке давлением (АГ, аортальный стеноз или их сочетание) толщина миокарда ЛЖ, как правило, не превышает 20 мм (в некоторых исследованиях превышает 20 мм лишь у единичных пациентов) [82, 212, 247, 278, 279, 283-288]. Если выявленная толщина миокарда у пациента в «серой зоне» (15–20 мм), то вывод о диагнозе ГКМП можно сделать только на основании тщательного анализа большого числа факторов: семейный анамнез, длительность АГ, уровень «нагрузки давлением» (эпизодические повышения АД или стабильно повышенное АД), приверженность пациента терапии АГ, наличие изменений ЭКГ/ЭХОКГ до развития АГ, динамика размеров полостей сердца и увеличения толщины стенок ЛЖ при ЭХОКГ/МРТ и др.). Следует также учитывать, что при АГ может наблюдаться асимметричная ГЛЖ — по некоторым данным, до 20% (т.е. соотношение тМЖП/тЗС >1,5) [247, 287]. ГКМП и базальная септальная гипертрофия (S-образная МЖП с «выпуклостью» в базальном сегменте) У пожилых пациентов с S-образной МЖП может выявляться «выпуклость» (англ. bulge) в базальной части перегородки, которая не обусловлена ГКМП. Как правило, у этих пациентов присутствует сопутствующая АГ и/или патология аортального клапана (небольшая аортальная регургитация и/или невыраженный аортальный стеноз) [202, 203, 247, 286, 289]. Базальная септальная гипертрофия может приводить к увеличению ГД в ВТЛЖ, как правило, не выше 15–20 мм рт.ст. в покое и возрастать до 35 мм рт.ст. при нагрузочных пробах [212]. Схема дифференциального диагноза ГКМП и базальной септальной гипертрофии представлена в таблице П 10, Приложение Г1. ГКМП и инфаркт миокарда 1 и 2 типов Клинически у пациентов с ГКМП и ишемией миокарда (INOCA) может развиваться острый коронарный синдром и инфаркт миокарда (ИМ) [74, 76, 88, 249]. ИМ при необструктивном поражении эпикардиальных коронарных артерий, ИМБОКА (MINOCA) — это «рабочий диагноз», требующий уточнения причины, лежащей в основе у конкретного пациента. В генезе ИМ при ГКМП могут обсуждаться следующие патогенетические механизмы (см. также таблицу П9, Приложение Г1. Ишемия при необструктивном поражении эпикардиальных коронарных артерий (INOCA — Ischemia with Non-Obstructive Coronary Arteries) (см. раздел «Патогенез»). Ишемия при обструктивном поражении эпикардиальных коронарных артерий — ИБС в старшей возрастной группе пациентов с ГКМП. При ГКМП может развиться ИМ 1 типа,диагностика и лечение которого изложены в соответствующих клинических рекомендациях. Для исключения/подтверждения обструктивного поражения эпикардиальных коронарных артерий пациентам с ГКМП показана инвазивная КАГ или КТ ангиография Одновременно с КАГ пациентам с ГКМП рекомендуется выполнять ЛЖ-вентрикулорафию, которая выявляет у пациента либо «эпикардиальный паттерн» (зоны нарушения сократимости в пределах стенозированных коронарных артерий), либо «микроваскулярный паттерн» (зоны нарушения сократимости в бассейнах разных коронарных артерий, в том числе и без стенозов) [74, 76, 77, 85, 86, 88, 251, 290-295]. Данный феномен в отечественной литературе называется «ИМБОКА» — инфаркт миокарда без обструкции коронарных артерий (англоязычный термин — MINOCA) или ИМ 2 типа. ИМ 2 типа (ИМБОКА, MINOCA) — это ИМ, развивающийся без атеротромбоза, из-за несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Ишемия при необструктивном поражении эпикардиальных коронарных артерий (INOCA — Ischemia with Non-Obstructive Coronary Arteries) имеет общий патогенетический механизм как при кардиомиопатиях, так и при фенокопиях ГКМП, например, при амилоидной кардиомиопатии. [56]. Гипертрофическая кардиомиопатия и ГЛЖ у спортсменовРекомендации по занятию спортом, физкультурой, участию в спортивных соревнованиях Пациентам с ГКМП независимо от возраста, пола, расовой принадлежности, наличия обструкции ВТЛЖ, проведенных ранее операции СМЭ/РМЭ или САА, или имплантации ИКД***, не рекомендовано (противопоказано) участие в спортивных соревнованиях и упражнениях высокой интенсивности [3, 4, 113, 158, 182, 258, 296-299]. ЕОК IC ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: из-за высокого риска ВСС занятия соревновательными видами спорта пациентам с ГКМП противопоказаны. Для носителей явных патогенных мутаций без проявлений заболевания по ЭКГ и ЭХОКГ рекомендации по оптимальному уровню физической активности и характеру физических нагрузок должны быть сформулированы после консилиума с участием мультидисциплинарной команды специалистов (врач-генетик, врач-кардиолог, врач по спортивной медицине, медицинский психолог и др) на основе рассмотрения выявленной мутации, результатов регулярных и повторных клинических исследований ( МРТ с контрастированием, проведение стресс-ТТ-ЭХОКГ), с учетом стратификации риска ВСС на основе европейской и американской моделей. Спортсмены высокого класса с ГЛЖ и толщиной стенки ЛЖ ˃13 мм (13–15 мм) составляют лишь небольшую часть (1,5–1,7%). Как правило, это спортсмены с большой массой тела. Именно у этой группы требуется дифференциальный диагноз с ГКМП [182, 297, 299]. Наиболее часто используемые показатели для дифференциальной диагностики ГКМП и адаптивной ГЛЖ у спортсменов представлены в таблице П 11, Приложение Б. Важным дифференциально-диагностическим признаком является выявление ПНГ при МРТ с контрастированием. Это свидетельствует в пользу ГКМП, однако отсутствие ПНГ не исключает заболевания. Анализируя спортивную ГЛЖ, необходимо также принимать в расчет следующие факторы: вид спорта и интенсивность тренировок, возраст, пол (у мужчин ГЛЖ больше), рост и вес спортсмена. Окончательный вывод о диагнозе ГКМП у спортсмена делается на основе комплексной оценки как можно большего числа показателей 2.6. Стратификация риска и стратегии первичной и вторичной профилактики ВСС Показатели ежегодной смертности от сердечно-сосудистых причин у взрослых пациентов с ГКМП составляют 1–2%. ВСС, ХСН и тромбоэмболические осложнения являются основными причинами. Внезапная сердечная смерть (ВСС) — это смерть, наступающая неожиданно и мгновенно из-за кардиальных причин (у пациента без заболевания сердца или с таковым) в течение 1 ч после появления первых симптомов ухудшения общего состояния. К понятию ВСС не относят случаи насильственной смерти или смерти, возникающей в результате отравления, асфиксии, травмы или другого какого-либо несчастного случая. Риск ВСС у пациентов с ГКМП без традиционных факторов риска составляет 5,9% за 10 лет [4, 118]. 5-летний риск ВСС рекомендуется оценивать при первичном обследовании пациента с ГКМП и в дальнейшем переоценивать каждые 1–2 года или при изменении клинического статуса [4, 114,115, 117, 179, 180, 198, 199, 261, 262]. ЕОК IB ( УДД 4 УУР С ) Шкала HCM Risk-SCD рекомендуется в качестве метода оценки риска внезапной смерти в течение 5 лет для пациентов ≥16 лет без случаев реанимации после эпизодов ЖТ/ФЖ или спонтанной устойчивой ЖТ с потерей сознания или гемодинамическими нарушениями [4, 114,115, 117, 179, 180, 198, 199, 261, 262, 271]. ЕОК IB ( УДД 3 УУР B ) Комментарий: регистрация жизнеугрожающих ЖНР и брадиаритмий осуществляется с помощью поверхностной ЭКГ в покое, при ХМЭКГ, с помощью наружного или имплантируемого записывающего устройства, также — при нагрузочной пробе [179] . Независимо от нозологии, подавляющее большинство опасных для жизни желудочковых нарушений сердечного ритма (83,4%) обусловлено электрической нестабильностью миокарда. ВСС чаще обусловлена ФЖ (62,4%), брадиаритмиями (16,5%), ЖТ типа « Torsades de pointes » (12,7%) и ЖТ (8,3%). ЖТ неустойчивая (ЖТ, состоящая как минимум из 3 желудочковых комплексов, с частотой ≥120 и продолжительностью не более 30 сек, которая прекращается самостоятельно). ЖТ может быть мономорфной (неизмененная морфология комплекса QRS в 12 отведениях) и полиморфной (во время ЖТ в 12 отведениях ЭКГ изменяется конфигурация комплекса QRS ; ЖТ устойчивая (мономорфная, полиморфная) — ЖТ продолжительностью более 30 сек, зачастую не купирующаяся самостоятельно; Фибрилляция желудочков — нерегулярный желудочковый ритм (обычно с частотой более 300 ударов в минуту) с выраженной вариабельностью длины цикла, морфологии и амплитуды комплексов QRS . Существует две модели стратификации риска ВСС: На основе традиционных факторов риска (американская модель). На основе расчета индивидуальных оценок риска, персонифицированный подход (европейская модель) – шкала HCM Risk-SCD. Шкала оценки риска ВСС у пациентов с ГКМП (европейская модель) представлена в таблице П2, приложение Г3. «Калькулятор» риска ВСС при ГКМП по европейской модели представлен на сайте http://doc2do.com/hcm/webHCM.html ). Шкала оценки риска ВСС у пациентов с ГКМП (американская модель) представлена в таблице П3, приложение Г2. Европейская модель прогнозирования риска ВСС HCM Risk-SCD имеет ограничения : не применяется у пациентов старше 80 лет и моложе 16 лет; не применяется у пациентов с фенокопиями ГКМП, ГЛЖ у спортсменов Проведена модификация формулы расчета с использованием такого фактора как максимальная толщина стенки ЛЖ (в HCM Risk-SCD Calculator — рекомендовано указывать не более 35 мм) (продолжается апробация новой модели) [181]. Алгоритм первичной и вторичной профилактики ВСС у пациентов с ГКМП представлен в Приложении Б7). "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" Лечение ГКМП включает медикаментозную терапию, эндоваскулярные вмешательства, хирургические и нехирургические методы редукции гипертрофированной МЖП, механическую поддержку кровообращения, трансплантацию сердца. Рекомендации по лечению ГКМП основаны на данных об эффективности и безопасности применяемых фармакологических средств, полученных в основном в наблюдательных исследованиях. Рандомизированные клинические исследования малочисленны и включают малое количество пациентов [89, 154, 137, 301-310]. Фармакотерапия при ГКМП в основном улучшает симптоматику и предупреждает осложнения (антикоагулянтная терапия при ФП, кордарон-фармакологическая кардиоверсия и профилактика рецидивов ФП, лечение желудочковых нарушений сердечного ритма и др.) [129, 311-314]. Единственные вмешательства при ГКМП, которые, как полагают, влияют на долгосрочный прогноз, представляют собой хирургическую миоэктомию и имплантацию кардиовертера-дефибриллятора*** (ИКД***) [154, 181 300, 315–323]. Сопутствующие заболевания (артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия и др.) рекомендовано лечить в соответствии с существующими национальными клиническими рекомендациями [3, 4, 175, 155, 324-327]. Подходы к медикаментозной терапии на догипертрофической стадии гипертрофической кардиомиопатии Разрабатываются подходы к фармакотерапии носителей мутации, ассоциированной с ГКМП, на догипертрофической стадии. Клинические исследования и используемые препараты на догипертрофической стадии ГКМП представлены в таблице 5, приложение А3 [328]. 3.1 Медикаментозная терапия Подходы к медикаментозной терапии на гипертрофической стадии гипертрофической кардиомиопатии у бессимптомных пациентов Не рекомендуется назначение бета-адреноблокаторов и блокаторов «медленных» кальциевых каналов (верапамил**) пациентам с бессимптомным течением ГКМП, так как их полезное действие не доказано. [3, 4, 329]. ЕОК IIIC ( УДД 5 УУР С ) Рекомендовано рассмотреть возможность назначения бета-адреноблокаторов или верапамила** асимптомным взрослым с обструкцией ВТЛЖ (покоя или индуцируемой) для снижения ГД в ЛЖ [3, 4, 329, 330]. ЕОК IIbC ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: Симптомный или бессимптомный пациент, решает врач после детального обследования. Должен быть решен вопрос об отличии истинного отсутствия симптомов от адаптации за счет образа жизни, путем проведения теста с физической нагрузкой и оценки биомаркеров ХСН в динамике. В рамках ведения здорового образа жизни целесообразно проведение аэробных упражнений низкой интенсивности. Необходима ежегодная переоценка риска ВСС, включающая ЭКГ, ХМЭКГ, ЭХОКГ. Алгоритм тактики ведения асимптомных пациентов с ГКМП представлен в Приложении Б1. Медикаментозная терапия симптомных пациентов с гипертрофической кардиомиопати ей Общие принципы медикаментозной терапии Лечение пациентов с обструктивной и необструктивной формами заболевания имеет существенные различия. Лечение должно быть адаптировано к уникальным характеристикам каждого отдельного пациента. Лекарственные препараты, традиционно применяемые в терапии ГКМП, являются средствами с отрицательным инотропным действием и направлены на купирование или облегчение симптомов заболевания. Правожелудочковая ОГКМП и 2-желудочковая ОГКМП лечатся по тем же принципам, как и при обструкции ВТЛЖ. Медикаментозная терапия обструкции выходного тракта левого желудочка Лечение любыми лекарственными средствами рекомендуется начинать с минимальных доз и с осторожным их титрованием в течение достаточно долгого времени [3, 4, 11, 31, 39, 150, 175, 208, 266, 301, 329,331–335]. ЕОК IB ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: Упрощенный алгоритм диагностики и подходов к лечению обструктивных форм ГКМП представлен в Приложении Б2. Алгоритм фармакотерапии обструктивной ГКМП представлен в Приложении Б3. Бета-адреноблокаторы с подбором максимальной переносимой дозы рекомендуются в качестве первой линии терапии для уменьшения симптомов у пациентов с обструкцией ВТЛЖ (покоя и индуцируемой) [3, 4, 11, 31, 39, 40, 150, 175, 266, 301, 329, 331, 333, 335, 336]. ЕОК IB ( УДД 2 УУР A) Комментарий: правила и особенности назначения бета-адреноблокаторов представлены в таблице 1, Приложение А3. Верапамил** с подбором максимальной переносимой дозы рекомендуется тем пациентам с обструкцией ВТЛЖ (покоя или индуцируемой), которые не переносят бета-адреноблокаторы или имеют противопоказания к их назначению [3, 4, 11, 31, 39, 175, 301, 329, 332, 335, 337–341]. ЕОК IB ( УДД 2 УУР A) Комментарий: правила и особенности назначения верапамила** представлены в Таблице 2, Приложение А3. Дилтиазем с подбором максимальной переносимой дозы рекомендован симптомным пациентам с обструкцией ВТЛЖ (покоя или индуцируемой), которые не переносят бета-адреноблокаторы и верапамил** или имеют противопоказания к их назначению [3, 4, 31, 39, 150, 175, 301, 302, 329, 332, 335, 342]. ЕОК II С (УДД 2 УУР C ) Комментарий: рекомендуемые начальные и целевые дозы при медикаментозной терапии ГКМП представлены в Таблице 3, Приложение А3. Пациенты с ГКМП и среднежелудочковой обструкцией ЛЖ должны получать высокие дозы бета-адреноблокаторов (бисопролол**), верапамила** или дилтиазема*, но ответ на лечение часто неоптимальный. Эта когорта пациентов, как правило, имеет симптомный вариант, характеризующийся повышенным риском прогрессирующей ХСН и ВСС. У 25% из них развивается аневризма верхушки ЛЖ [71–73, 215, 294, 343, 344] . Лечение ХСН с ФВ ЛЖ ≥ 50% у пациентов с ГКМП Бета-адреноблокаторы, верапамил** рекомендованы для улучшения симптомов сердечной недостаточности у пациентов с обструктивной ГКМП и ХСН II–IV ФК (NYHA) с ФВ ≥50% [3, 4, 11, 31, 39, 101, 132, 150, 175, 198, 302, 325, 326, 329, 340, 341, 345, 346]. ЕОК II аС ( УДД 3 УУР С ) Малые дозы петлевых и тиазидных диуретиков рекомендованы для пациентов с необструктивной ГКМП и II–IV ФК (NYHA) с ФВ ЛЖ ≥50% для улучшения симптомов ХСН [31, 132, 175, 198, 325, 326, 329, 345–347]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) Рекомендовано рассмотреть возможность назначения (с осторожностью) низких доз петлевых или тиазидных диуретиков симптомным пациентам с обструкцией ВТЛЖ для уменьшения одышки при нагрузке [3, 4, 31, 51, 132, 175, 198, 329]. ЕОК IIb ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: алгоритм врачебной тактики лечения ХСН при ГКМП представлен в Приложении Б4. Подключение низких доз петлевых или тиазидных диуретиков следует осуществлять под контролем ЧСС и ГД, так как уменьшение объема циркулирующей крови у пациентов с ОГКМП может приводить к увеличению Г Д в ВТЛЖ. При гипотензии и отеке легких, которые обусловлены тяжелой индуцируемой обструкцией ВТЛЖ, рекомендованы бета-адреноблокаторы (per os или внутривенно) и добутамин** [3, 4, 348]. ЕОК II а C ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: в случае развития отека легких при низком АД у пациента ОГКМП с высоким ГД в ВТЛЖ необходимо исключить ОКС, так как использование в этой ситуации органических нитратов и препаратов с положительным инотропным эффектом является опасным для жизни. Пациентам с ГКМП и обструкцией ВТЛЖ (покоя или индуцируемой) не рекомендуется применение органических нитратов и ингибиторов фосфодиэстеразы [3, 4, 348, 349] . ЕОК III С ( УДД 5 УУР С )) Пациентам с ГКМП и обструкцией ВТЛЖ (покоя или индуцируемой) не рекомендуется применение блокаторов «медленных» кальциевых каналов производных дигидропиридинов (нифедипин**). [3, 4]. ЕОК ШС ( УДД 5 УУР С ) Комментарий : основной нежелательный механизм действия органических нитратов и ингибиторов фосфодиэстеразы, обусловлен увеличением обструкции ВТЛЖ. Пациентам с ГКМП и обструкцией ВТЛЖ (покоя и индуцируемой) не рекомендуется дигоксин** [3, 4]. ЕОК IIIC ( УДД 5 УУР С ) Пациентам с ГКМП и устойчивым синусовым ритмом не рекомендуется применение сердечных гликозидов [3, 4, 329]. ЕОК III С ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: положительные инотропные препараты, такие как наперстянка, противопоказаны вследствие положительного инотропного и проаритмогенного эффектов. Верапамил** не рекомендуется пациентам с обструктивной ГКМП в случаях наличия системной гипотензии и выраженной одышки в покое [ 3, 4, 329, 350]. ЕОК III С ( УДД 5 УУР С ) Лечение ХСН с ФВ ЛЖ ˂50% у пациентов с ГКМП Пациентам с необструктивной ГКМП и ФВ ЛЖ<50% рекомендуются бета-адреноблокатор в дополнение к АКФ ингибитору (или антагонисту ангиотензина II, если пациент не переносит АКФ ингибиторы) для уменьшения симптомов, снижения риска госпитализаций по поводу ХСН и ВСС (в отсутствие рандомизированных исследований по ГКМП, эффективность по госпитализациям, симптомам и смертности предполагается, но не доказана) [3, 4, 132, 133, 155, 198, 325, 326, 345, 346, 351]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: Бета-адреноблокаторы являются препаратами первой линии, применяемыми для снижения ГД в ВТЛЖ и облегчения симптомов. Отрицательные инотропные эффекты бета-адреноблокаторов являются относительно умеренными, поэтому они могут использоваться даже у пациентов с ГКМП и ХСН с ФВ ЛЖ <50%. Бета-адреноблокаторы не вызывают резкого изменения ФВ ЛЖ в покое. Бисопролол** предпочтительней при ГКМП и ХСН с ФВ ЛЖ <50% [329] Пациентам с необструктивной ГКМП и II–IV ФК (NYHA) с ФВ ЛЖ <50% рекомендуются малые дозы петлевых или тиазидных диуретиков для уменьшения симптомов, снижения риска госпитализаций по поводу ХСН (в отсутствие рандомизированных исследований по ГКМП эффективность по госпитализациям, симптомам и смертности предполагается, но не доказана) [3, 4, 132, 133, 155, 175, 198, 325 ,326, 345, 346]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) Пациентам с необструктивной ГКМП с ФВ ЛЖ <50% и постоянными симптомами ХСН II–IV ФК (NYHA), несмотря на лечение АКФ ингибиторами (или антагонистами ангиотензина II, если пациент не переносит АКФ ингибиторы) и бета-адреноблокаторами, рекомендуются альдостерона антагонисты для снижения риска госпитализаций по поводу ХСН и ВСС (в отсутствие рандомизированных исследований по ГКМП эффективность по госпитализациям, симптомам и смертности предполагается, но не доказана) [4, 132, 133, 155, 175, 198, 325, 326, 345, 346]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: алгоритм врачебной тактики лечения ХСН при ГКМП представлен в Приложении Б4. Тактика лечения пациентов с необструктивной ГКМП с систолической дисфункцией базируется на принципах доказательной фармакотерапии, разработанных для взрослых пациентов с ХСН со сниженной ФВЛЖ, и включает рекомендации по применению бета-адреноблокаторов, АКФ ингибиторов, антагонистов ангиотензина II , диуретиков и др. [155, 175, 325, 326]. Данные, полученные Maron M . S . и соавт. (2018) в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании, не подтверждают использование спиронолактона при ГКМП для улучшения ремоделирования ЛЖ путем уменьшения фиброза миокарда или изменения клинического течения [307]. Лечение синдрома стенокардии у пациентов с ГКМП Бета-адреноблокаторы, верапамил**, дилтиазем рекомендованы пациентам с необструктивной ГКМП и стенокардитическими болями при отсутствии обструктивной коронарной болезни сердца [3, 4, 74, 77, 251, 292, 329, 352, 353]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: правила и особенности назначения верапамила** представлены в т аблиц е 2, Приложени е А 3 и т аблиц е 3, Приложени е А 3. Пациенты с ГКМП часто предъявляют жалобы на боль в грудной клетке, которая может иметь или не иметь типичные признаки стенокардии. Этот симптом возникает из-за дисбаланса между поставкой и потребностью кислорода, приводит к гипоперфузии и ишемии миокарда, которая вторична по отношению к уменьшению кровотока через малые интрамуральные коронарные артерии (см. раздел «Патогенез»). На этапе появления у пациента приступов стенокардии необходимо уточнить, не появилась ли у него индуцируемая нагрузкой латентная коронарогенная обструкция и/или ишемия миокарда. Рекомендована стресс-ЭХО-КГ для определения показаний к КАГ и реваскуляризации, в том числе при стенозах КА <50% . Верапамил** способен уменьшать ишемию миокарда, в т.ч. безболевую, и улучшать его диастолическую функцию ЛЖ. Ранолазин применяют для лечения стенокардии у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (РКИ MERLIN TIMI ). Он ингибирует поздний натриевый ток в сердечных миоцитах, что уменьшает перегрузку кальцием в этих клетках, тем самым снижая диастолическое напряжение стенки ЛЖ и потребность миокарда в кислороде. По данным Gentry J . L . и соавт. (2016), регулярное применение ранолазина в течение 2 месяцев в дозировке 500–1000 мг 2 раза в день привело к значительному облегчению стенокардии и симптомов сердечной недостаточности (СН), а также улучшению качества жизни симптомных пациентов с ГКМП [304]. В мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании RESTYLE-HCM ( Olivotto I ., Camici P . G . и соавт., 2018 г.) применение ранолазина в течение 5 месяцев не привело к значимому улучшению переносимости физической нагрузки, показателей диастолической функции, уменьшению уровней МНУП или улучшению качества жизни у пациентов необструктивной ГКМП по сравнению с группой, получавших плацебо. Прием ранолазина достоверно ассоциирован со снижением количества желудочковых экстрасистол по результатам суточного мониторирования ЭКГ. Ранолазин продемонстрировал отличные показатели безопасности [ 309 ]. Рекомендовано рассмотреть возможность использования органических нитратов per os у пациентов с необструктивной ГКМП со стенокардитическими болями и отсутствием обструктивной болезни коронарных артерий [3, 4]. ЕОК IIb С ( УДД 5 УУР С ) Лечение артериальной гипертензии у пациентов с ГКМП Лечение АГ у пациентов с необструктивной ГКМП проводится в полном соответствии с Клиническими Рекомендациями по лечению АГ у взрослых. Особенности медикаментозной терапии АГ при обструктивной ГКМП: Шаг 1. Прекратить прием периферических вазодилататоров (если пациент ранее разово или курсами принимал вазодилататоры). Шаг 2. Назначить максимально переносимые дозы бета-адреноблокатора, верапамила или комбинации обоих препаратов под контролем ЧСС и проводить ЭКГ-мониторинг QT/QTс и АВ-проведения). Предпочтительно использовать пролонгированные и селективные бета-адреноблокаторы (бисопролол**, атенолол**). Шаг 3. На фоне проводимой терапии бета-адреноблокатором (бисопролол** или атенолол**) при условии эффективного контроля ГД в ВТЛЖ с помощью ЭХО-КГ, нарушений ритма и проводимости, продолжительности интервала QT/QTc по ЭКГ и ХМЭКГ и отсутствии появления дополнительной клинической симптоматики рассмотреть возможность осторожно добавить низкую дозу гидрохлортиазида** с триамтереном** под контролем ГД в ВТЛЖ [327, 329, 332, 354]. Опыт лечения по Sherrid M.V. [332]: при тяжелой обструкции в ВТЛЖ у пациентов с ОГКМП+АГ, не контролируемой фармакотерапией, проводимой в полном объеме, приблизительно четверти пациентов (22%) потребовалась редукция МЖП с целью снижения ГД в ВТЛЖ, и 16% потребовался ДЭКС*** с короткой задержкой АВ для уменьшения ГД в ВТЛЖ у пациентов с исходными (или ятрогенными на фоне комбинированной терапии) нарушениями АВ проведения и внутрижелудочковыми блокадами. Лечение фибрилляции предсердий у пациентов с ГКМП ФП является наиболее частой аритмией при ГКМП, распространенность которой зависит от тяжести заболевания: 22% в общей когорте и до 32% в когорте пациентов с показаниями для имплантации ИКД*** и ЭКС***/ДЭКС*** [11, 31, 129, 134, 150, 184, 197, 314, 355–358]. Частота встречаемости ФП de novo в общей когорте ГКМП составляет около 2% в год [129, 314, 357]. Задачами фармакотерапии при ГКМП, осложненной ФП, являются купирование приступа, профилактика рецидивов аритмии и тромбоэмболических осложнений. Восстановление синусового ритма и профилактика рецидивов фибрилляции предсердий Рекомендовано каждые 6–12 месяцев проводить 48-часовое ХМЭКГ для выявления бес- или малосимптомных пароксизмов ФП и определения риска ВСС в когорте пациентов с ГКМП и размером ЛП ≥45 мм, находящихся на синусовом ритме [3, 4, 112, 128, 131, 179, 183, 314, 359–364] ЕОК II аС ( УДД 4 УУР С ) Комментарий: обнаружение ФП с помощью имплантируемого петлевого регистратора представляет собой уникальную возможность для быстрого выявления бес- или малосимптомных пароксизмов ФП с целью профилактики тромбоэмболических осложнений до того, как случился инсульт. Предикторами и факторами риска возникновения ФП при ГКМП являются: предсердная миопатия, увеличение размера и объема ЛП, повышение уровней NT - pro BNP в крови, ХСН III–IV ФК ( NYHA ), пожилой возраст, обструкция ВТЛЖ, вовлечение правых отделов сердца, генетические факторы. Восстановление синусового ритма путем прямой электрической или фармакологической кардиоверсии с внутривенным введением амиодарона** рекомендовано у пациентов с недавно возникшей (<48 часов) ФП [113, 131, 183, 314, 359, 364]. ЕОК II аС (УДД 5, УУР C ) Комментарий: без предшествующей антикоагулянтной подготовки кардиоверсия может быть проведена только в случае, если длительность текущего пароксизма не превышает 48 часов. У пациентов с бессимптомными пароксизмами ФП, а также в ситуациях, когда пациент затрудняется назвать длительность текущего пароксизма и не получает антикоагулянтную терапию постоянно, рекомендуется воздержаться от незамедлительного восстановления синусового ритма. В этой ситуации возможно применение 2 стратегий ведения. Первая стратегия: проведение ранней кардиоверсии после ЧП-ЭХОКГ, не выявившей тромбы в полостях предсердий. Антикоагулянтная поддержка во время процедуры восстановления синусового ритма обязательна. Вторая стратегия: при невозможности проведения ЧП-ЭХОКГ или выявлении тромбов в полостях предсердий при ЧП-ЭХОКГ следует проводить позднюю кардиоверсию после 3 недель антикоагулянтной терапии (после контрольной ЧП-ЭХОКГ, обязательной в случае наличия тромбов в полостях предсердий при первом обследовании). Амиодарон** рекомендован для профилактики рецидивов ФП после прямой электрической кардиоверсии [301, 314, 356, 359, 364, 365]. ЕОК II а B ( УДД 4 УУР С ) Бета-адреноблокатор, верапамил** или дилтиазем** рекомендуются для контроля частоты сокращений желудочков у пациентов с ГКМП с постоянной или персистирующей ФП [3, 4, 111, 131, 301, 314, 359, 364, 365]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Рекомендовано рассмотреть возможность назначения низких доз дигоксина** пациентам с необструктивной ГКМП, страдающим постоянной формой ФП и ХСН II–IV ФК NYHA, с ФВ <50%, для контроля частоты сокращения желудочков [3, 4, 131, 132, 155, 175, 198, 314, 325, 326, 329, 345, 346, 366]. ЕОК IIb С ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: амиодарон** считается лучшим препаратом для контроля ритма, он безопасен и эффективен у пациентов с ГКМП, осложненной ФП. Соталол** может использоваться в качестве альтернативного антиаритмического агента в лечении пациентов ГКМП, особенно в случае имплантации ИКД***, хотя клинический опыт его применения ограничен. Начальные и целевые дозы при лекарственной терапии ГКМП представлены в Таблице 3, Приложение А3 Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с ГКМП Если нет противопоказаний, антагонисты витамина К (варфарин**, целевое МНО 2,0–3,0) или дабигатрана этексилат** или ривароксабан** или апиксабан** рекомендуются всем пациентам, у которых развилась персистирующая, постоянная или пароксизмальная форма ФП, для профилактики тромбоэмболических осложнений [3, 4, 131, 150, 184, 311–314, 357, 359, 360, 364, 367–373]. ЕОК IС (УДД 2 УУР B) Комментарий: Необходимо помнить об эмбриотоксичности варфарина (см. раздел «ГКМП у беременных»). Меньше данных по антикоагулянтной терапии при трепетании предсердий и других предсердных аритмиях, но риск тромбоэмболий при них считается таким же, как при ФП. Оценка риска кровотечений при помощи шкалы HAS-BLED рекомендуется при назначении варфарина** без или в сочетании с ингибиторами агрегации тромбоцитов. [3, 4, 131, 314, 359, 360, 364, 368, 311, 313, 369–374] ЕОК II а D ( УДД 4 УУР С ) Комментарий: Шкала HAS-BLED (не валидирована для пациентов с ГКМП): баллы ≥ 3 указывают на высокий риск кровотечений и должны быть приняты меры предосторожности с лабораторным и клинико-инструментальным контролем. Шкала HAS-BLED – см.таблицу П5, Приложение Г2. Если пациент с ГКМП, осложненной ФП, не может принимать подобранную дозу варфарина** из-за побочных действий или невозможности поддерживать терапевтический уровень антикоагуляции (МНО 2,0–3,0), или невозможности осуществлять мониторинг МНО, рекомендуется использовать дабигатрана этексилат** или ривароксабан**, или апиксабан**. [3, 4, 131, 314, 359, 360, 364, 368, 375, 376, 311, 313, 369–374, 377]. ЕОК IB ( УДД 1 УУР B ) Комментарий: Варфарин** или д абигатрана этексилат** или ривароксабан** или апиксабан** следует назначать независимо от шкалы CHA 2 DS 2 - VAS с даже после одного эпизода ФП. Шкала CHA 2 DS 2 - VAS с – см.таблицу П4, Приложение Г2. Во всех случаях ГКМП, осложненной ФП, рекомендуется пожизненная терапия варфарином** (МНО 2,0–3,0) или дабигатрана этексилатом** или ривароксабаном** или апиксабаном** даже если синусовый ритм был восстановлен [3, 4, 111, 113, 131, 150, 175, 314, 329, 357, 359, 360, 364, 368, 311, 313, 369–374, 377]. ЕОК IС (УДД 4 УУР С) Терапия ацетилсалициловой кислотой в дозировке 75–100 мг плюс клопидогрел** 75 мг в день (при низком риске кровотечений) рекомендуется, если пациент с ГКМП, осложненной ФП, отказывается принимать варфарин** или дабигатрана этексилат** или ривароксабан**, или апиксабан**. [4, 378] ЕОК II а B ( УДД 5 УУР С ) Пациентам с ГКМП, осложненной ФП без выраженного увеличения ЛП в случаях рефрактерной к фармакотерапии симптоматики и невозможности использования антиаритмических препаратов рекомендовано проведение катетерных процедур [4, 111, 131, 359, 360, 364, 379]. ЕОК II а B ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: Инвазивные методы лечения ФП – см. раздел 3.2 3.2. Хирургическое и интервенционное лечение ГКМП Редукция МЖП При обструктивной ГКМП хирургический метод лечения является «золотым стандартом» (средние показатели смертности <2%, эффективность более чем у 90% пациентов, частота осложнений <5%). В некоторых медицинских Центрах редукцию МЖП рекомендуют выполнять пациентам с более мягкой симптоматикой в случаях значительной латентной обструкции, у которых максимальный и индуцируемый ГД ≥ 50 мм рт.ст. Определяющим фактором для достижения хороших результатов СМЭ/РМЭ и САА является опыт Центров, который должен измеряться более чем 50 процедурами, выполняемыми в год, и более чем 20 процедурами, выполняемыми хирургом или интервенционным кардиологом. Редукция МЖП должна выполняться опытным специалистом, работающим в мультидисциплинарной команде экспертов в лечении ГКМП [3, 4, 106, 213, 321, 320, 380-388]. Редукция МЖП рекомендуется пациентам ГКМП с ГД в ВТЛЖ (в покое или максимальным провоцируемым) ≥ 50 мм рт. ст., с ХСН III–IV ФК (NYHA), несмотря на максимальную переносимую терапию [3, 4, 73,105, 106, 316-321, 380-384, 388-394]. ЕОК I В ( УДД 2 УУР A ) Комментарий: Редукция МЖП осуществляется с помощью септальной миоэктомии (СМЭ), расширенной СМЭ (РМЭ) и септальной спиртовой аблации (САА). Показания к редукции МЖП (СМЭ/РМЭ/САА) представлены в Приложении Б 10. Редукция МЖП рекомендована для пациентов с ГКМП и повторными обмороками при нагрузке, вызываемыми ГД в ВТЛЖ (в покое или максимальным провоцируемым) ≥ 50 мм рт.ст., несмотря на оптимальную терапию [3, 4, 123-125]. ЕОК II аС ( УДД 4 УУР С ) Комментарий: Алгоритм дигностики и врачебной тактики при синкопальных состояниях представлен в Приложении Б8. Показания к редукции МЖП (СМЭ/РМЭ/САА) представлены в Приложении Б 10. Алгоритм предоперационной диагностики для выбора дополнительных вмешательств на МК при СМЭ/РМЭ представлен в Приложение Б 5. ) (см. также рекомендации к МРТ). Алгоритм выбора метода редукции МЖП при ГКМП представлен в Приложени и Б 6 . Сравнение СМЭ/РМЭ и САА представлено Приложени и Б 11 . СМЭ/РМЭ предпочтительнее, чем САА, и рекомендуется пациентам с показаниями к редукции МЖП, имеющим показания для других хирургических вмешательств (на папиллярных мышцах, протезирование митрального клапана, АКШ) [3, 4, 217, 224, 317, 318, 381, 382, 385-387, 391, 398-402]. ЕОК I С ( УДД 2 УУР B ) Комментарий: СМЭ — «миоэктомия по Morrow » трансаортальным доступом (первая операция была проведена в 1958 г.) в большинстве случаев устраняет обструкцию ВТЛЖ, вызванную гипертрофированной МЖП, однако не устраняет аномалии МК, вносящие вклад в обструкцию ВТЛЖ. Messmer B.J. с соавт. (1994) усовершенствовали миэктомию по Morrow, расширив область резекции гипертрофированной МЖП в апикальном направлении к основанию ПМ (РМЭ). Иногда в англоязычной литературе РМЭ называют процедурой RPR (сокр. от resection - резекция гипертрофированного участка МЖП , plication - укорочение передней створки МК путем создания горизонтальной складки в ее основании, release – освобождение/иссечение аномальных прикреплений гипертрофированных папиллярных мышц). При выявлении 2-уровневой обструкции (увеличенный ГД в ВТЛЖ и на уровне средней части полости ЛЖ) миоэктомия может быть расширена до середины полости ЛЖ и вокруг основания ПМ, однако данные о долгосрочном эффекте такого подхода ограничены. В специализированных центрах, имеющих наибольший опыт по лечению пациентов с ГКМП, используется трансапикальный доступ, направленный на снижение ГД и уменьшение симтомов у пациентов среднежелудочковой ОГКМП. В редких случаях при 2- уровневой обструкции ЛЖ используют комбинированный трансапикальный+трансаортальный доступ или правожелудочковый и трансаортальный доступы [71, 343, 403]. При среднежелудочковой ОГКМП, при отсутствии выраженных аномалий митрального клапана может быть выполнена миоэктомия из правого желудочка трансвентрикулярным или транспредсердным доступом. Этот хирургический доступ имеет преимущество перед трансаортальным доступом у пациентов молодого возраста с выраженной гипертрофией МЖП вследствие более низкого риска развития АВБ [404, 405]. При выявлении двухжелудочковой обструкции (увеличенный ГД в ВТЛЖ > 50мм рт. ст. и увеличенный ГД в ВТПЖ > 16мм рт. ст.) может применяться комбинированный доступ: СМЭ трансаортальным доступом и РМЭ доступом со стороны ПЖ. В специализированных центрах, имеющих наибольший опыт по лечению пациентов с ГКМП, при выявлении двухжелудочковой обструкции, при отсутствии аномалий подклапанных структур митрального клапана миоэктомия может быть выполнена доступом из ПЖ трансвентрикулярным или транспредсердным доступом [106, 321, 406-408]. А номалии структур аппарата МК, ассоциированные с ГКМП, могут и должны быть устранены во время операции с целью снизить ГД в ВТЛЖ, не прибегая к замене митрального клапана. Показателями эффективности процедуры РМЭ при ЭХОКГ являются: контакт передней створки МК и МЖП ( SAM - syndrome ) отсутствует, о статочный ГД в ВТЛЖ при провокации должен быть не более 20 мм рт. ст. Уровень успеха и частота осложнений главным образом зависят от опыта хирурга или интервенционного кардиолога. Пожелания пациента (после подробного обсуждения вариантов лечения) имеют значение для принятия окончательного решения. Выбор метода редукции МЖП (СМЭ/РМЭ или САА) должен основываться на тщательном обследовании пациента и обсуждении мультидисциплинарной командой специалистов. Протезирование МК рекомендовано у симптомных пациентов с ГД в ВТЛЖ (в покое или максимальным провоцируемым) ≥ 50 мм рт.ст. и митральной регургитацией от средней до тяжелой степени, не вызванных изолированной ПСД створки МК [3, 4, 321]. ЕОК II аС ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: дополнительные врожденные или приобретенные аномалии МК могут вызывать выраженную митральную регургитацию, которая не обусловлена исключительно ПСД МК. В этой ситуации пластика МК (пликация), как правило, не снижает степень регургитации, и устранение ее возможно лишь протезированием МК. Рекомендуется рассмотреть возможность протезирования МК у пациентов с ГД в ВТЛЖ (в покое или максимальным провоцируемым) ≥ 50 мм рт.ст. и максимальной толщиной межжелудочковой перегородки ≤16 мм в месте митрально-септального контакта, если имеется митральная регургитация от средней до тяжелой степени после изолированной миоэктомии [4, 409, 410]. ЕОК IIb С ( УДД 4 УУР С ) Комментарий: подобные случаи описаны у пациентов, оперированных в первые 2 десятилетия после применения процедуры «миэктомии по Morrow » ( изолированной миоэктомии, 1958) [411]. Описаны также методики успешной коррекции обструкции ВТЛЖ и митральной недостаточности путем выполнения трансмитральной СМЭ с отсечением передней створки МК и выполнения СМЭ из ВТЛЖ с последующей пластикой или протезированием МК [405 412]. Для выполнения адекватной редукции МЖП при РМЭ рядом авторов рекомендовано применять различные технические приемы: мобилизация сердца, применение торакоскопии [388]. Специфического обезболивания при хирургических и инвазивных вмешательствах пациентам с ГКМП не требуется. Рекомендации по ЭКС у пациентов с обструктивной ГКМП Рекомендуется рассмотреть возможность постоянной ЭКС*** с оптимальным АВ-интервалом для снижения ГД в ВТЛЖ или для расширения возможности лекарственной терапии бета-адреноблокатором и/или верапамилом** у отдельных пациентов с ГД в ВТЛЖ (в покое или максимальным провоцируемым) ≥ 50 мм рт.ст., синусовым ритмом, симптомами, рефрактерными к лекарственной терапии, имеющими противопоказания к САА или СМЭ/РМЭ, или высокий риск развития АВ-блокады в результате САА или СМЭ/РМЭ [4, 214, 232, 305, 306, 308, 310, 413-415]. ЕОК IIb С ( УДД 2 УУР B ) Комментарий: суть метода состоит в изменении последовательности распространения волны возбуждения — сокращение охватывает вначале верхушку желудочков, а затем МЖП, что приводит к уменьшению субаортального ГД благодаря запаздыванию и снижению регионарной сократимости МЖП и, как следствие, расширению ВТЛЖ. Этому способствует также запаздывание систолического движения кпереди передней створки МК и уменьшение его амплитуды. Важное значение имеет подбор наименьшей величины времени задержки нанесения желудочкового импульса после предсердного, которая обеспечивает преждевременную деполяризацию верхушки сердца, не приводя при этом к ухудшению внутрисердечной и центральной гемодинамики (сердечного выброса и АД). В ряде случаев приходится прибегать к удлинению времени спонтанной АВ-проводимости с помощью терапии бета-адреноблокатором или верапамилом ** и даже аблации АВ-узла. Инвазивные методы лечения ФП пациентов с ГКМП Рекомендовано рассмотреть возможность проведения радиочастотной аблации очага ФП пациентам с ГКМП, если ФП не может быть предотвращена антиаритмической терапией, или частота желудочковых сокращений не контролируется лекарственными препаратами, или ассоциирована с непереносимыми побочными действиями лекарственных препаратов [4, 111, 131, 314, 329, 359, 360, 364]. ЕОК IIb С ( УДД 5 УУР С ) Имплантация двухкамерного (DDD) электрокардиостимулятора*** с функцией переключения режима (после аблации АВ-узла у пациентов ГКМП с ФВ ≥50%), рекомендуется при наличии пароксизмальной ФП, и однокамерного (VVIR) — при наличии персистирующей или постоянной формы [4, 232, 305, 314, 359, 360, 364, 41]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Пациентам с ГКМП, осложненной любой формой ФП, и ФВ ˂50% после аблации АВ-узла и при наличии показаний к сердечной ресинхронизирующей терапии рекомендовано рассмотреть возможность имплантации трехкамерного (бивентрикулярного) ЭКС*** [4, 20, 130, 359, 364]. ЕОК IIb С ( УДД 5 УУР С ) Рекомендовано рассмотреть возможность аблации очага ФП во время СМЭ/РМЭ у пациентов с ГКМП, осложненной симптомной ФП при наличии показаний и отсутствии противопоказаний [3, 4, 359, 364, 417-420]. ЕОК IIb С ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: Радиочастотная аблация ФП у пациентов с ГКМП менее успешна, чем без ГКМП. Предикторами неэффективности лечения ФП при ГКМП являются: дилатация ЛП, обструкция ВТЛЖ, длительность и тип ФП. Пациентам с ГКМП и ФП чаще требуются проведение повторных процедур. Ремоделирование предсердий, зависимое от ГКМП, может повлиять на исход, даже если процедура изначально успешна. Операция C ох-Maze ( «Лабиринт») либо ее модификации с применением радиочастотной и крио-аблации представляется целесообразной как сопутствующая при СМЭ/РМЭ или протезировании митрального клапана у пациентов с ГКМП, осложненной ФП, рефрактерной к фармакотерапии. ACCF/AHA (2011) рекомендуют операцию «Лабиринт» у отдельных пациентов с ФП как сопутствующую при СМЭ/РМЭ или протезировании МК (уровень IIаС). В рекомендациях ESC такой рекомендации нет. Если операция «Лабиринт» показана, то выполняться она должна как сопутствующая, после консилиума мультидисциплинарной командой, хирургом, имеющим опыт выполнения подобного вмешательства. В центрах, использующих операцию «лабиринт» (модификация III и IV ), отмечают, что у пациентов с ГКМП это дополнительное при СМЭ/РМЭ вмешательство является безопасным и эффективным. Рекомендации по сердечной ресинхронизирующей терапии у пациентов с ГКМП Пациентам с ГКМП, максимальным ГД в ВТЛЖ <30 мм рт. ст., ХСН II–IV ФК по NYHA, ФВЛЖ <50% и БЛНПГ с длительностью QRS >120 мс рекомендовано рассмотреть возможность сердечной ресинхронизирующей терапия для улучшения симптоматики[3, 4, 20, 130]. ЕОК IIb С ( УДД 4 УУР С ) Рекомендации по практическим аспектам имплантации кардиовертера-дефибриллятора*** Алгоритм первичной и вторичной профилактики ВСС у пациентов с ГКМП представлен в таблице Приложение Б7. Шкала оценки риска ВСС у пациентов с ГКМП (европейская модель) представлена в таблице П2, приложение Г2. Шкала оценки риска ВСС у пациентов с ГКМП (американская модель) представлена в таблице П3, приложение Г2. Рекомендуется имплантация ИКД*** у пациентов с ГКМП, перенесших остановку сердца по причине ЖТ или ФЖ, или у пациентов со спонтанной устойчивой ЖТ, приводящей к потере сознания или нарушения гемодинамики, при ожидаемой продолжительности жизни >1 года [3, 4, 112, 113, 115-121, 125, 189, 207, 210, 259, 260, 265, 300, 323, 421-423]. ЕОК I B ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: Для верификации аритмии в отдельных случаях может выполняться инвазивное электрофизиологическое исследование. Пятилетний риск внезапной смерти необходимо оценивать при первоначальном обследовании пациента, а также каждые 1–2 года или при изменении клинического статуса [3, 4, 115, 171, 181, 300, 323, 424]. ЕОК I B ( УДД 4 УУР С ) Имплантация ИКД*** рекомендуется пациентам с предполагаемым 5-летним риском внезапной смерти ≥6% и ожидаемой продолжительностью жизни >1 года после подробного клинического обследования с оценкой риска последующих осложнений и влияния ИКД*** на образ жизни, социально-экономический статус и психологическое здоровье [115, 181, 189, 200, 201, 300, 323, 421, 424]. ЕОК IIa B ( УДД 3 УУР A ) Рекомендовано рассмотреть возможность имплантации ИКД*** в отдельных группах пациентов с 5-летним риском ВСС от ≥4 до <6% и ожидаемой продолжительностью жизни >1 года после подробного клинического обследования с оценкой риска последующих осложнений и влияния ИКД*** на образ жизни, социально-экономический статус и психологическое здоровье [115, 171, 189, 181, 323, 424]. ЕОК IIb B ( УДД 4 УУР С ) Рекомендуется рассмотреть возможность имплантации ИКД*** у отдельных пациентов с 5-летним риском ВСС <4% при наличии клинических характеристик с доказанным прогностическим значением, и в случаях, когда в результате оценки риска последующих осложнений и влияния ИКД*** на образ жизни, социально-экономический статус и психологическое здоровье предполагается общее положительное влияние имплантации ИКД*** [3, 4, 84, 115, 181, 189, 200, 201, 228, 323, 424]. ЕОК IIb B ( УДД 4 УУР С ) Комментарий: американская модель позволяет оценивать риск ВСС у пациентов с низким/средним риском. Последние литературные данные показывают, что наличие распространенного фиброза, оцениваемого по ПНГ при МРТ (˃15% ) является предиктором риска ВСС при ГКМП. Этот показатель не входит в европейскую модель стратификации риска, однако если у пациента низкий или средний риск ВСС ( <6%), а при МРТ площадь фиброза ˃15% - это является дополнительным аргументом в пользу имплантации ИКД*** [115, 228, 231]. Рекомендации по имплантации вспомогательных левожелудочковых устройств Рекомендуется рассмотреть возможность терапии путем имплантации устройств механической поддержки кровообращения на период нахождения в листе ожидания для некоторых пациентов с терминальной стадией ХСН, которые могут рассматриваться как кандидаты для трансплантации сердца [211, 253, 425, 426]. ЕОК IIb С ( УДД 4 УУР С ) Комментарий: в мировой практике 50% операций по пересадке сердца выполняются на фоне предшествующей имплантации устройств механической поддержки кровообращения [253]. Трансплантация сердца у пациентов с ГКМП Ортотопическая трансплантация сердца рекомендована для пациентов с ГКМП, имеющих ФВЛЖ <50% и симптомы III–IV ФК по NYHA, или неустранимые желудочковые аритмии, несмотря на оптимальную терапию при наличии показаний и отсутствие противопоказаний для трансплантации [97, 98, 168, 253, 255, 257, 425, 427]. ЕОК IIaB ( УДД 4 УУР С ) Комментарий: описана трансформация ГКМП в смешанный фенотип (ГКМП + ДКМП), согласно классстфикации MOGE ( s ), так называемая дилатационная стадия ГКМП [ 43 ]. Трансплантация сердца может быть жизненно важной стратегией лечения при ГКМП в конечной стадии заболевания. Плохой краткосрочный прогноз у пациентов с дилатационной стадией ГКМП предполагает целесообразность более раннего рассмотрения агрессивных методов лечения, поскольку «окно возможностей» может быть небольшим, особенно у пациентов с семейным анамнезом развития дилатационной стадии ГКМП. Заключение, что у пациента развивается дилатация ЛЖ, следует основывать на динамике размеров ЛЖ. Даже «нормальные» размеры ЛЖ могут означать «дилатационную стадию», например, в динамике КДРлж 35 мм → 55 мм (при условии корректного измерения). Посттрансплантационная выживаемость у пациентов с ГКМП сходна с таковой при трансплантации сердца по другим поводам [255, 257, 425, 427]. Рекомендовано рассмотреть возможность ортотопической трансплантации сердца для пациентов с ФВ ЛЖ ≥ 50% и симптомами ХСН III–IV ФК (NYHA), вызванной диастолической дисфункцией, резистентной к лекарственной терапии при наличии показаний и отсутствии противопоказаний для трансплантации [97, 98, 168, 253, 425, 427]. ЕОК IIIB ( УДД 4 УУР С ) Комментарий: кроме дилатационной стадии, при ГКМП тяжелая степень ХСН может наблюдаться при другом варианте негативного ремоделирования — смешанном фенотипе (ГКМП+РКМП). Итоговый алгоритм врачебной тактики в зависимости от стадии ГКМП и варианта клинического течения представлен в Приложении Б9. 3.3. Беременность и роды у пациенток с ГКМП Изменения гемодинамики при беременности Беременность, как правило, существенно не усугубляет гемодинамические расстройства при ГКМП, поэтому исходно бессимптомные и малосимптомные пациентки с ГКМП переносят беременность хорошо. Однако у некоторых пациенток гемодинамические и нейрогуморальные факторы гестационного периода могут провоцировать развитие нарушений ритма и ХСН. У беременных с обструктивной формой ГКМП степень обструкции ВТЛЖ может как увеличиться (из-за обычного для беременности увеличения УО, ЧСС, небольшого снижения АД вследствие снижения общего периферического сопротивления), так и снизиться (из-за небольшого увеличения диастолического размера ЛЖ и увеличения диаметра ВТЛЖ) [3, 4, 428-430]. Рекомендации при планировании беременности При планировании беременности и наличии ГКМП в семье одного из родителей рекомендована консультация врача-генетика для оценки риска передачи заболевания потомству [29, 30, 174, 428-431]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) При планировании беременности пациенткам с ГКМП и обструкцией выносящего тракта ЛЖ с наличием синкопальных состояний и/или жизнеугрожающих нарушений ритма рекомендовано решить вопрос о предварительной хирургической коррекции ГКМП [3, 4, 366, 428, 432]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Экстракорпоральное оплодотворение не рекомендовано (противопоказано) женщинам, у которых ГКМП осложнилась ХСН, ФП, рестриктивным типом наполнения ЛЖ, а также с выраженной гипертрофией ЛЖ [4, 428, 430-433]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Тактика ведения беременности при ГКМП Если ГКМП диагностирована до беременности или в сроки до 12 недель, а также при подозрении на ГКМП, рекомендована госпитализация женщины в кардиологическое отделение с целью уточнения диагноза, решения вопроса о пролонгировании беременности и, в случае необходимости, лечения [3, 4, 30, 429, 432]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) При беременности пациенткам с ГКМП стратификацию материнского риска рекомендовано проводить, используя модифицированную классификацию ВОЗ материнского риска [3, 4, 429, 430-433]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: в идеале оценка риска должна проводиться до зачатия. У пациенток с ГКМП терапию бета-адреноблокатором рекомендовано продолжить, если они принимали их до беременности [3, 4, 366, 428, 432, 433]. ЕОК II С ( УДД 3 УУР B ) Терапию бета-адреноблокатором рекомендовано начать беременной женщине с ГКМП и симптомами обструкции ВТЛЖ или нарушениями ритма сердца [3, 4, 366, 428, 432, 433]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) При терапии бета-адреноблокатором рекомендовано контролировать состояние и темп роста плода [3, 4, 366, 428-433]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Беременным с ГКМП при развитии ФП рекомендовано проведение кардиоверсии [3, 4, 428, 434]. ЕОК II С ( УДД 4 УУР С ) Беременным с ГКМП и ФП рекомендована антикоагулянтная терапия (выбор препарата — гепарин натрия (нефракционированный или низкомолекулярный) или варфарин** — зависит от срока беременности). Использование дабигатрана этексилата** или ривароксабана**, или апиксабана** не рекомендуется [3, 4, 366, 428, 430, 432]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Терапию варфарином** при ФП у беременных рекомендовано начинать со 2 триместра (в первом триместре возможен тератогенный эффект) и закончить за 1 месяц до родов [3, 4, 428, 430, 432]. ЕОК IB ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: рекомендуемые режимы антикоагулянтной терапии при ГКМП у беременных с ФП и опасности , связанные с терапией варфарином**, представлены в таблице 4, Приложение А3. Большинству беременных с ГКМП рекомендовано программируемое родоразрешение через естественные родовые пути [3, 4, 428, 429, 430, 432]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: - Врачебная тактика ведения беременности и родоразрешения представлена в Приложении Б 12 - Выбор медицинского учреждения для ведения беременных и родоразрешения представлен в Приложении Б 13. - Ограничения в выборе методов диагностики у беременных представлены в таблице П 12, Приложение Г1. - При ведении беременности и родов интересы матери должны доминировать. - Большинство женщин с неосложненной ГКМП относятся по модифицированной классификации ВОЗ материнского риска к классу II (ВОЗ II ). Часть симптомных пациенток относится к ВОЗ III ; они должны наблюдаться в специализированных учреждениях (см. Приложение Б 13 ). - Женщины с ГКМП, осложненной ХСН и дисфункцией ЛЖ (дилатационная стадия или присоединение рестриктивного фенотипа), относятся к классу IV материнского риска, и им беременность противопоказана. - При выраженной симптомной обструкции ВТЛЖ (также относятся к классу IV ВОЗ) беременность может стать возможной после предварительной коррекции обструкции ВТЛЖ. - Терапию бета-адреноблокатором (метопролол**, резервный — бисопролол**) беременным с ГКМП необходимо осуществлять под контролем ЧСС и АД, т.к. чрезмерное снижение АД может привести к уменьшению маточно-плацентарного кровотока и задержке внутриутробного развития плода [3, 4, 428]. - Контрацепция у женщин с бессимптомной или малосимптомной ГКМП не имеет каких-либо особенностей по сравнению со здоровыми. - Если ГКМП осложнилась ХСН и ФП, то следует с осторожностью использовать пероральные контрацептивы из-за риска тромбоэмболий. Их использование возможно при адекватной антикоагулянтной терапии [3, 4, 428-430]. "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" Специальных рекомендаций по реабилитации пациентов с ГКМП не существует. После хирургического или эндоваскулярного вмешательства пациентам с ГКМП проводятся такие же реабилитационные мероприятия, как и пациентам с другой сердечно-сосудистой патологией, перенесшим хирургические или эндоваскулярные вмешательства. "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Профилактики ГКМП как заболевания не существует. Профилактические мероприятия у пациентов с ГКМП заключаются в профилактике основных осложнений заболевания, которые представлены в таблице П3, Приложение Г3. Общие рекомендации по образу жизни пациенту с ГКМП представлены в Приложении В. Диспансерное наблюдение пациентов с ГКМП Пациенты с ГКМП нуждаются в пожизненном наблюдении для выявления изменений в симптоматике и предупреждения осложнений. На начальном этапе медикаментозного лечения плановые повторные визиты к врачу желательно проводить через 6, 9, 12 месяцев (при необходимости чаще) для оценки переносимости, эффективности и безопасности лечения, а также контроля выполнения врачебных рекомендаций. При недостаточной эффективности и плохой переносимости проводимого медикаментозного лечения рекомендована замена используемого лекарственного препарата с последующим контролем проводимого лечения. Всем пациентам с ГКМП, включая носителей патологических мутаций без фенотипических проявлений болезни и пациентов с бессимптомным течением заболевания, рекомендовано динамическое наблюдение, в ходе которого оценивается характер и выраженность клинических, морфологических и гемодинамических нарушений и определяется лечебная стратегия [3, 4, 116, 145, 146, 332, 356, 358]. ЕОК IB ( УДД 5 УУР С ) У клинически стабильных пациентов рекомендуются повторные ТТ-ЭХОКГ каждые 1–2 года [3, 4, 116, 145, 146, 178, 184, 200, 216, 356, 332, 358, 435]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Консенсус экспертов EACVI 2015 Повторные ЭХОКГ-исследования рекомендуются пациентам с ГКМП с изменениями в клиническом статусе или появлением новых сердечно-сосудистых проявлений [3, 4, 116, 145, 146, 178, 184, 200, 356, 332, 358, 435]. ЕОК IB ( УДД 5 УУР С ) 48-часовое ХМЭКГ рекомендуется каждые 12–24 месяца клинически стабильным пациентам, каждые 6–12 — месяцев пациентам с синусовым ритмом и размером ЛП ≥45 мм или при появлении новых жалоб на сердцебиения [3, 4, 112, 181, 184, 314, 421]. ЕОК I С ( УДД 5 УУР С ) Рекомендовано рассмотреть возможность проведения нагрузочного тестирования каждые 2–3 года для клинически стабильных пациентов и каждый год — при прогрессировании симптомов [3, 4, 209, 216, 269]. ЕОК IIb С (УДД 5, УУР C ) Рекомендовано рассмотреть возможность проведения МРТ сердца каждые 5 лет для клинически стабильных пациентов и каждые 2–3 года — пациентам с прогрессированием заболевания [4, 216, 237]. ЕОК IIb С ( УДД 5 УУР С ) Консенсус экспертов EACVI 2015 Полное обследование, включающее ЭКГ и ТТ-ЭХОКГ и ХМЭКГ, рекомендуется в течение 1–3 месяцев и 6–12 месяцев после проведения редукции МЖП [4]. ЕОК ( УДД 5 УУР С ) Комментарий: неотъемлемой частью мероприятий при лечении и динамическом наблюдении за пациентами с ГКМП должно быть повышение их образовательного уровня. Если даже врач разработает оптимальную программу лечения для каждого конкретного пациента, провести ее в жизнь будет весьма сложно при наличии низкой мотивации к лечению. Все применяемые методы лечения и профилактики должны быть обсуждены и согласованы с пациентом. При выборе режима назначения препарата необходимо учитывать образ жизни пациента. Все рекомендации, даваемые пациенту, должны быть ясными, четкими и соответствовать его интеллектуальному уровню. Для некоторых пациентов, которым устных рекомендаций недостаточно, следует рассмотреть возможность продублировать их в письменном виде для обеспечения осознанного участия пациента в лечебно-профилактическом процессе и повышения эффективности лечения [3, 4]. Организация оказания медицинской помощи Пациентам с неочевидным диагнозом, тяжелыми симптомами или повышенным риском связанных с заболеванием осложнений рекомендуется обследование и лечение у специалистов мультидисциплинарной команды, экспертов в ведении ГКМП [3, 4, 436]. ЕОК IIb С (УУР C , УДД 5) Независимо от выраженности симптомов рекомендуется регулярное обследование пациентов и, при возможности, родственников первой степени родства [3, 4, 11, 27, 116, 145, 146, 178, 184, 200, 332, 356, 43]. ЕОК I С ( УДД 4 УУР С ) Рекомендовано во всех случаях ГКМП клиницистам планировать обследование и лечение пациентов в центрах с мультидисциплинарной командой специалистов, с опытом диагностики и лечения заболеваний миокарда [3, 4, 436]. ЕОК IIa С ( УДД 5 УУР С ) Показания к плановой госпитализации в медицинскую организацию Уточнение причины ГЛЖ неясного генеза и необходимость в специальных методах исследования (исключение фенокопий ГКМП). Использование диагностических процедур, проведение которых невозможно или нецелесообразно в условиях поликлиники. Трудности в подборе медикаментозной терапии для коррекции синдромов (из-за сочетания патологий ГКМП/ОГКМП + АГ, ГКМП + СД 2 типа, синдром стенокардии). Назначение бета-адреноблокаторов, верапамила**: их комбинации рекомендуется начинать в условиях стационара с малых доз, проводить титрование до максимально переносимых доз под контролем самочувствия и ЭКГ. Рефрактерность к проводимой в полном объеме фармакотерапии и наличие показаний к СМЭ/РМЭ, САА, ЭКС. Показания к экстренной госпитализации в медицинскую организацию Прогрессия ХСН, требующая интенсивной терапии. Отек легких. Инсульт. Опасные для жизни нарушения сердечного ритма и проводимости, требующие интенсивной терапии. Синкопальные состояния. ОКС. Предотвращенная ВСС. Показания к выписке пациента из медицинск ой организаци и При плановой госпитализации показанием к выписке пациента с ГКМП является улучшение клинической симптоматики на фоне проводимой фармакотерапии, имплантации ИКД***, ЭКС***/ДЭКС***, эндоваскулярного/хирургического лечения (СМЭ/РМЭ, САА) При экстренной госпитализации показанием к выписке пациента с ГКМП является коррекция нарушений ритма и проводимости, в том числе фатальных, отсутствие осложнений требующих, интенсивной терапии и стабилизация ХСН. Нормализация показателей (целевые уровни АД, гликемии, липидограммы) при, соответственно АГ, СД тип 1 или тип 2, дислипидемии, если ухудшение в течение этих заболеваний явилось основанием для плановой или экстренной госпитализации пациентов с ГКМП в сочетании с коморбидной патологией При синдроме стенокардии показанием для выписки пациента с ГКМП является достижение стабилизации состояния пациента с ГКМП на фоне фармакотерапии, эндоваскулярного / хирургического лечения (АКШ) Установление диагноза фенокопий ГКМП, выписка/перевод пациента в специализированные отделения для этиопатогенетического лечения (например, в гематологическое отделение при AL-амилоидозе с изолированным/ преимущественным поражением сердца) Иные организационные технологии Целесообразно создание территориальных регистров пациентов с ГКМП. При анализе работы ЛПУ с пациентами с ГКМП целесообразно оценивать следующие показатели: - соотношение ГКМП и фенокопий ГКМП, этиологический спектр фенокопий ГКМП; - соотношение обструктивных и необструктивных форм ГКМП; соотношение семейных и спорадических случаев заболевания; - частоту госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН, ФП, ОКС, случаи ВСС; - потребность в ЭКГ, ЭХОКГ, МРТ, КТ, коронарографии для выполнения рекомендаций по динамическому наблюдению и обследованию пробанда и родственников пациентов первой линии родства; - cмертность (%), осложнения (%) за год, 3 года, 5 лет; - частоту выявления факторов кардиометаболического риска (АГ, дислипидемия, ожирение/избыточный вес, СД 1 и 2 типа) в разных возрастных группах ГКМП; - результаты мониторирования потенциально модифицируемых факторов: антропометрических данных (ИМТ, ОТ), показателей липидного профиля, уровня гликемии) в разных возрастных группах пациентов. "},{"id":"doc_6","title":"6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания","content":" Другими важными целями при лечении ГКМП являются: - коррекция всех потенциально модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение); - лечение сопутствующих заболеваний в соответствие с национальными клиническими рекомендациями (ИБС, АГ, СД, ХБП). "},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" № Критерий качества E ОК Класс и уровень УДД УУР Да\\нет 1 Выполнены ЭКГ и ТТ-ЭХОКГ IB 1 В Да/Нет 2 Выполнено МРТ сердца с контрастированием или КТ сердца с контрастированием при наличии медицинских показаний и при отсутствии противопоказаний. В случае отсутствия возможности выполнения этих методов исследования в медицинском учреждение пациент направлен в специализированный кардиологический центр для выполнения данных исследований. IC 5 С Да/Нет 3 Выполнено ХМЭКГ IB 1 В Да/Нет 4 Выполнены анализы: клинический анализ крови и общий анализ мочи, биохимический анализ крови (включая холестерин, триглицериды, калий, натрий, АСТ, АЛТ, мочевину, креатинин, билирубин, глюкозу) IC 5 С Да/Нет 5 Проведена стратификация риска у пациентов с ГКМП со средним и низким риском ВСС, а также у пациентов с ОГКМП, перенесших СМЭ/РМЭ (американская модель). Определены показания к ИКД*** в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний IB 1 В Да/Нет 6 Проведена стратификация риска у пациентов с ГКМП и высоким риском ВСС, а также у пациентов с ОГКМП, перенесших САА (европейская модель, шкала HCM Risk-SCD). Определены показания к ИКД*** в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний IB 1 В Да/Нет 7 Проведена терапия бета- адреноблокатором, и/или блокаторами «медленных» кальциевых каналов, и/или АКФ ингибиторами, и/или блокаторами рецепторов ангиотензина II, и/или диуретиками (в режиме монотерапии или в режиме комбинированной терапии) в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний IC 1 С Да/Нет 8 Проведена стратификация материнского риска беременной пациентки с ГКМП, с использованием модифицированной классификации ВОЗ материнского риска IC 5 С Да/Нет 9 Пациент с ГКМП находится под диспансерным наблюдением в поликлинике IB Да/Нет "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Президиум рабочей группы Габрусенко С.А. Гудкова А.Я. Козиолова Н.А. Другие члены рабочей группы Александрова С.А. Берсенева М.И. Гордеев М.Л. Дземeшкевич С.Л. Заклязьминская Е.В. Каплунова В.Ю. Костарева А.А. Крутиков А.Н. Маленков Д.А. Новикова Т.Н. Саидова М.А. Санакоев М.К. Стукалова О.В. Члены Рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки / конфликта интересов. В случае сообщения о наличии конфликта интересов член(ы) рабочей группы был(и) исключен(ы) из обсуждения разделов, связанных с областью конфликта интересов. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Вследствие того, что члены Российского кардиологического общества входят в состав Европейского общества кардиологов и также являются его членами, все рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) формируются с участием российских экспертов, которые являются соавторами европейских рекомендаций. Таким образом, существующие рекомендации ЕОК отражают общее мнение ведущих российских и европейских кардиологов. В связи с этим формирование Национальных рекомендаций проводилось на основе рекомендаций ЕОК, с учетом национальной специфики, особенностей обследования, лечения, учитывающие доступность медицинской помощи. По этой причине в тексте настоящих клинических рекомендаций, одновременно использованы две шкалы оценки достоверности доказательств тезисов рекомендаций: уровни достоверности доказательств ЕОК с УУР и УДД. Добавлены классы рекомендаций ЕОК, позволяющие оценить необходимость выполнения тезиса рекомендаций (Таблицы 1, 2, 3, 4). Представленные Рекомендации разработаны на основе Российских рекомендаций по диагностике и лечению гипертрофической кардиомиопатии 2016 года, рекомендаций по диагностике и лечению гипертрофической кардиомиопатии Европейского общества кардиологов 2014 года, созданных на основе многолетнего опыта и большого количества исследований по различным аспектам диагностики и лечения ГКМП. В Рекомендациях изложены основные аспекты патогенеза, клинического течения, методы диагностики и принципы лечения пациентов с ГКМП с учетом индивидуальных особенностей пациента. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врач-кардиолог Врач-терапевт Врач общей практики Врач сердечно-сосудистый хирург Врач функциональной диагностики Врач лучевой диагностики Таблица 1 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Порядок обновления клинических рекомендаций. Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Связанные документы","content":" Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. № 918н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями» Стандарт медицинской помощи больным с обструктивной гипертрофической, другой гипертрофической кардиомиопатией. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ от 24 мая 2006 года № 380. Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с обструктивной гипертрофической, другой гипертрофической кардиомиопатией. URL: http://docs.cntd.ru/document/901984540 Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 июля 2016 г. № 520н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи» Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 июля 2016 г. № 520н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи» 4. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28.02.2019 № 103н «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации» (Зарегистрирован 08.05.2019 № 54588) Таблица 1/А3. Правила и особенности назначения бета-адреноблокаторов при ГКМП Бета-адреноблокаторы остаются наиболее эффективной группой лекарственных средств, применяемых в лечении ГКМП. В связи с большей комплаентностью у пациентов рекомендуется отдавать предпочтение селективным бета-адреноблокаторам пролонгированного действия, в частности, бисопрололу**, метопрололу**. Дозу бета-адреноблокатора рекомендуется титровать до достижения ЧСС 55–65 в минуту под контролем АД и симптомов. Следует помнить о других известных побочных эффектах бета-адреноблокаторов: нарушение проводимости вплоть до полной АВ-блокады, бронхоспазм, вазоконстрикция периферических сосудов, нарушение толерантности к глюкозе, эректильная дисфункция и других. Высокие дозы обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты (жалобы в основном на усталость) должны быть тщательно исследованы, чтобы оценить оптимальную индивидуальную дозу для конкретного пациента. Таблица 2 /А 3 . Правила и особенности назначения верапамила** при ГКМП Назначение верапамила** рекомендуется начинать в условиях стационара с малых доз — 20–40 мг 3 раза в день с постепенным их повышением при хорошей переносимости до снижения частоты сердечных сокращений в покое до 55–65 в минуту Верапамил** обеспечивает симптоматический эффект у 65–80% пациентов, включая случаи рефрактерности к лечению бета-адреноблокаторами. Польза верапамила** ограничена его сосудорасширяющими эффектами, которые у отдельных пациентов могут перевешивать его отрицательный инотропный эффект. Верапамил** предпочтителен для молодых пациентов с легкой и умеренной обструкцией (ГД в ВТЛЖ в покое <50 мм рт. ст.) Пациентам старше 65 лет необходимо назначение низких доз и титрация препарата под контролем ГД в ВТЛЖ, ЧСС (ЭКГ) и клинических симптомов. Таблица 3/А3. Начальные и целевые дозы при медикаментозной терапии ГКМП Препарат Начальная доза Целевая доза - пропранолол** - метопролол** - атенолол** - бисопролол** - соталол** 40–80 мг/сутки 25–50 мг/сутки 25–50 мг/сутки 1,25–2,5 мг/сутки 80 мг/сутки 240 мг/сутки 100–200 мг/сутки 150–200 мг/сутки 10 мг/сутки 160–240 мг/сутки - верапамил** - верапамил** (пролонгированного действия) - дилтиазем 60–120 мг/сутки 120 мг/сутки 60–120 мг/сутки 240–480 мг/сутки 240–480 мг/сутки 180–360 мг/сутки Таблица 4/А3. Рекомендуемые режимы антикоагулянтной терапии при ГКМП у беременных с ФП и опасности, связанные с терапией варфарином** Режимы антикоагулянтной терапии Режим 1 Постоянная терапия варфарином** за исключением срока 6–12 недель (отмена должна начинаться с начала 5 недели с учетом периода полувыведения) с переходом на этот срок на гепарин натрия ** (низкомолекулярный) (минимальный риск тромбоза и возможный риск эмбриопатии) Режим 2 Переход на парентеральные прямые антикоагулянты (гепарин натрия**) на весь срок беременности (минимальный риск эмбриопатии, но повышенный по сравнению с терапией варфарином** риск тромбозов) Опасности, связанные с применением варфарина Период полувыведения варфарина** превышает 60 часов, что необходимо учитывать при определении сроков отмены препарата. Некоторые авторы отмечают дозозависимый эмбриотоксический эффект варфарина** — доза менее 5 мг редко приводит к возникновению эмбриопатии. Однако на практике доза варфарина определяется величиной МНО и не может быть произвольно уменьшена или увеличена. Наиболее критическим периодом действия варфарина** является срок 6–12 недель — максимальная вероятность эмбриотоксического эффекта. Вызывая гипокоагуляцию у плода, варфарин** может приводить к нарушениям формирования ЦНС, вызывая внутричерепные кровоизлияния Угнетая синтез витамин-К зависимых факторов, варфарин** существенно влияет на процесс формирования и роста костей плода. Результатом эмбриотоксичности варфарина** являются гипоплазия носовых костей, атрофия зрительного нерва, задержка умственного развития, а также замершие беременности, спонтанные аборты и мертворождения. Таблица 5/А3. Клинические исследования и используемые препараты на догипертрофической стадии ГКМП (адаптировано из: Philipson DJ et al. [39]) Препарат Потенциальный эффект Клинические исследования Дилтиазем Уменьшение гипертрофии кардиомиоцитов у носителей MYBPC3 мутаций Доклинические исследования MYK-461 Предотвращение развития гипертрофии и фиброза Фаза II рандомизированного контролируемого исследования PIONEER-HCM Ацетил-цистеин** Изменение чувствительности к кальцию, регресс гипертрофии, фиброза, улучшение диастолической дисфункции. Фаза I рандомизированного контролируемого исследования HALT Антагонисты ангиотензина II Снижают продукцию трофических факторов ренин-ангиотензин-альдостеронового пути РКИ «INHERIT» Фаза II РКИ «VANISH» "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента","content":" Приложение Б1. Алгоритм тактики ведения асимптомных пациентов с ГКМП Приложение Б2. Упрощенный алгоритм диагностики и подходов к лечению пациентов с обструкцией на уровне ВТЛЖ Приложение Б3. Алгоритм фармакотерапии обструктивной ГКМП Приложение Б4. Алгоритм врачебной тактики лечения ХСН при ГКМП Приложение Б5. Алгоритм предоперационной диагностики для выбора дополнительных вмешательств на МК при СМЭ/РМЭ (адаптировано из [398]) Приложение Б6. Алгоритм выбора метода редукции МЖП Приложение Б7. Алгоритм первичной и вторичной профилактики ВСС у пациентов с ГКМП Приложение Б8. Алгоритм диагностики и врачебной тактики при синкопальных состояниях Приложение Б9. Алгоритм врачебной тактики в зависимости от стадии ГКМП и варианта клинического течения Приложение Б10. Показания к редукции МЖП (СМЭ/РМЭ/САА) Критерии Показания Клинические ХСН III–IV функционального класса NYHA с ФВЛЖ ≥ 50 % и/или наличие других тяжелых симптомов (обмороки, предобморочные состояния, синдром стенокардии), существенно ограничивающих повседневную активность, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию. Гемодинамические Обструктивная форма ГКМП (в покое или индуцируемая) с ГД в ВТЛЖ ≥ 50 мм рт.ст., которая ассоциирована с гипертрофией МЖП и передне-систолическим движением створки митрального клапана, другими аномалиями аппарата МК (хорды, ПМ) и, рефрактерная к проводимой терапии в полном объеме. Анатомические Толщина МЖП, достаточная для безопасного и эффективного выполнения операции или процедуры (по мнению оператора), состояние аппарата МК и подклапанных структур, сочетанные аномалии коронарных артерий. Приложение Б11. Сравнение СМЭ/РМЭ и САА (адаптировано из: Batzner A , Schäfers HJ , Borisov KV , Seggewiß H . Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy. Dtsch Arztebl Int. 2019 [393]) Критерии СМЭ/РМЭ САА Локализация гипертрофированного отдела МЖП Субаортальная, среднежелудочковая, апикальная Субаортальная Среднежелудочковая (в отдельных Центрах) Степень гипертрофии От ˃20 мм до экстремальной гипертрофия МЖП >30 мм Гипертрофия МЖП ˂30 мм Механизм повышения ГД и недостаточность МК Не ассоциированное с ПСД МК и ассоциированное с ПСД МК Ассоциированное с ПСД МК Коморбидная патология, требующая хирургического вмешательства Подклапанная мембрана, аортальный стеноз, ИБС, мнососудистое поражение ИБС, однососудистое поражение Возраст пациентов Подростки и молодые взрослые Взрослые Сложность процедуры Наиболее часто встречающиеся осложнения СМЭ: дефект МЖП, АВ-блокада и остаточная обструкция ВТЛЖ Менее агрессивная Постпроцедурный риск зависимости от кардиостимулятора 2–10 % До 50% с исходной БПНПГ 10–20% До 50% с исходной БЛНПГ Клиническая практика Более 50 лет Более 20 лет Доступность Недостаточная, небольшое количество центров с опытом Достаточная, но небольшое количество центров с опытом Сопоставимые показатели выживаемости и клинико-гемодинамическое улучшение после САА и СМЭ/РМЭ были получены в нерандомизированных обсервационных исследованиях. Приложение Б12. Врачебная тактика ведения беременности и родоразрешения в зависимости от степени обструкции ВТЛЖ (по [428]) Степень обструкции ВТЛЖ Врачебная тактика Необструктивная ГКМП или небольшая степень обструкции ВТЛЖ (ГД ˂30 мм рт.ст.) Пролонгирование беременности может быть разрешено при условии постоянного наблюдения кардиологом (не реже 1 раза в месяц) Госпитализация осуществляется в сроки, рекомендованные для всех пациенток с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при необходимости — чаще. Роды через естественные родовые пути. Средняя степень обструкции ВТЛЖ (ГД 30–50 мм рт.ст.) Вопрос о вынашивании беременности решается индивидуально: необходимо постоянное наблюдение кардиолога (терапевта) и акушера-гинеколога. Сроки госпитализации те же; также в любой срок при ухудшении состояния и развитии осложнений. Роды проводят через естественные родовые пути с исключением потуг. Тяжелая степень обструкции ВТЛЖ (ГД ≥50 мм рт.ст.) Вынашивание беременности и роды категорически противопоказаны. При отказе женщины от прерывания беременности показана госпитализация практически на весь срок беременности. Родоразрешение проводят путем операции кесарева сечения. Использование эпидуральной анестезии с осторожностью из-за опасности артериальной гипотензии. Приложение Б13. Учреждение для ведения беременных с ГКМП ВОЗ II (бессимптомные или малосимптомные пациентки) ВОЗ III (симптомные пациентки с ГКМП) Ведение беременных Региональный перинатальный центр Экспертный центр. Перинатальный центр 3 уровня Частота осмотров 1 раз в 2 месяца Каждый месяц или 2 раза в месяц Учреждение для родоразрешения Региональный перинатальный центр Экспертный центр. Перинатальный центр 3 уровня Алгоритм ведения пациента с ГКМП "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациентов","content":" Общие рекомендации по образу жизни (адаптировано из [4]) Область Рекомендации Нагрузки Пациентам следует избегать соревновательного спорта, но по возможности поддерживать обычный образ жизни. В отсутствии симптомов и факторов риска ВСС пациенты с ГКМП могут участвовать в физической активности от небольшой до средней степени интенсивности, в соответствии с рекомендациями кардиолога. Диета Пациентам следует стараться поддерживать нормальный вес тела. Прием большого объема пищи может вызвать боли в грудно клетке, особенно у пациентов с обструкцией ВТЛЖ. Целесообразно частое дробное питание. Запоры — частый побочный эффект верапамила**, должны контролироваться диетой и/или слабительными средствами. Профессия Большинство пациентов с ГКМП могут продолжать обычную трудовую деятельность. Уровень физических усилий на работе должен соответствовать клиническому статусу пациента. Для некоторых видов деятельности (пилотирование, военная служба) существуют строгие ограничения при приеме на работу. Курение Нет данных о связи табакокурения и ГКМП, но пациентам необходимо предоставить информацию о рисках для здоровья, связанных с курением. Сексуальная активность У пациентов должна быть возможность обсудить интересующие их вопросы сексуальной активности. Пациенты после установления диагноза часто испытывают беспокойство, депрессию и страх передать заболевание потомству. Пациентам следует знать о влиянии принимаемых лекарственных препаратов на их сексуальную активность. Пациентам следует избегать приема ингибиторов фосфодиэстеразы, особенно при наличии обструкции ВТЛЖ. Вождение автомобиля Большинство пациентов могут получать водительские права и продолжать водить машину, если у них нет инвалидизирующих симптомов. Вакцинация При отсутствии противопоказаний рекомендована ежегодная вакцинация от гриппа. Лекарственные препараты Пациентам следует знать о принимаемых ими лекарственных препаратах, их побочных эффектах и межлекарственном взаимодействии. По возможности следует избегать приема периферических вазодилататоров, особенно при обструкции ВТЛЖ. Страхование жизни Диагноз ГКМП может привести к затруднениям при страховании жизни. Авиаперелеты Большинство бессимптомных пациентов или с незначительной симптоматикой могут безопасно совершать авиаперелеты. "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г.","content":" Приложение Г1. Принципы и особенности диагностики и оценки сердечно-сосудистого риска при ГКМП Таблица П1/Г1. Изменения лабораторных тестов, позволяющие заподозрить некоторые фенокопии ГКМП ( адаптировано из [4] ) Тест Заболевания (фенокопии ГКМП) Гемоглобин При анемии усиливаются боли в грудной клетке и одышка, и ее следует исключать при изменении симптоматики Анемия, вызывая тахикардию, может способствовать увеличению ГД в ВТЛЖ. Снижение кислород-транспортной функции крови может является дополнительным фактором ишемии миокарда. Функция почек У пациентов с тяжелой левожелудочковой ХСН может быть нарушена функция почек. Снижение СКФ и протеинурия могут наблюдаться при амилоидозе, болезни Андерсона-Фабри и митохондриальных болезнях МНУП и N-терминальный про-МНУП (Nt-proBNP) Диагностика ХСН на ранней стадии. Мониторинг тяжести ХСН и ответа на терапию при фенокопиях ГКМП ГКМП (напр. кардиальном амилоидозе). Сердечный тропонин Повышен: - у пациентов с ГКМП, особенно при прогрессировании симптомов ГКМП, - при развитии ИМ 2 или 1 типа - при некоторых фенокопиях ГКМП (напр., кардиальном амилоидозе) Определение концентрации свободных легких цепей иммуноглобулинов (каппа и лямбда) в крови и моче При подозрении на AL-амилоидоз сердца Исследование костного мозга При подозрении на амилоидоз сердца Трансаминазы печени Печеночные тесты могут быть измененными при митохондриальных болезнях, болезни Данона Креатинфосфокиназа Креатинфосфокиназа плазмы возрастает при болезни Данона и митохондриальных болезнях, десминопатиях Активность альфа-галактозидазы А в плазме/лейкоцитах (у мужчин >30 лет) У мужчин с болезнью Андерсона-Фабри низкая (<10% от нормального уровня) или неопределяемая активность альфа галактозидазы A. У женщин с болезнью Андерсона-Фабри уровень фермента в плазме и лейкоцитах часто в пределах нормы, поэтому, при клиническом подозрении требуется генетическое тестирование. Глюкоза натощак Может быть повышена при некоторых митохондриальных болезнях Оценка функции щитовидной железы Должна быть определена в момент постановки диагноза и мониторироваться каждые 6 месяцев у пациентов с ГКМП, получающих амиодарон** Лактат плазмы Увеличен у некоторых пациентов при митохондриальных болезнях Таблица П2/Г1. Электрокардиографические аномалии, позволяющие предположить конкретный диагноз фенокопии ГКМП или морфологический вариант ГКМП (по Rapezzi C et al ., 2013 [164]) Особенности Комментарий Короткий PR-интервал / раннее возбуждение Раннее возбуждение желудочков — частый феномен болезней накопления (болезни Помпе, PRKAG2 и Данона) и митохондриальных болезней (MELAS, MERFF). Короткий PR-интервал без раннего возбуждения желудочков встречается при болезни Андерсона-Фабри. АВ-блокада Прогрессирующее замедление атриовентрикулярного проведения часто встречается при митохондриальных заболеваниях, некоторых болезнях накопления (включая болезнь Андерсона-Фабри), амилоидозе, десминопатиях, а также у пациентов с мутациями в гене PRKAG2 . Выраженная ГЛЖ (индекс Соколова >50) Чрезвычайно большой вольтаж QRS типичен для болезней Помпе и Данона, но может быть результатом только раннего возбуждения желудочков. Низкий вольтаж QRS (или нормальный вольтаж несмотря на увеличение толщины стенки ЛЖ) Низкий вольтаж QRS в отсутствие перикардиального выпота, ожирения и болезни легких редко наблюдается при ГКМП (за исключением случаев стадии декомпенсации), но характерен для пациентов с AL-амилоидозом и реже — при транстиретиновом амилоидозе. Дифференциальный диагноз между ГКМП и кардиальной формой амилоидоза включает анализ соотношения вольтаж/масса ЛЖ: аномальное соотношение (низкий вольтаж при толщине стенки ЛЖ ≥12мм) характерно для кардиального амилоидоза (чувствительность 75%, специфичность 67%). Вектор QRS от –90° до –150° Наблюдается у пациентов с синдромом Нунан, имеющих выраженную базальную гипертрофию, распространяющуюся на выходной тракт ПЖ. Гигантский негативный зубец T (>10 мм) Гигантский негативный зубец T в прекордиальных и/или переднелатеральных отведениях свидетельствует о вовлечении верхушки ЛЖ. Патологический зубец Q (>40 мс и/или >25% глубины R-волны и/или глубина >3 мм хотя бы в двух отведениях, кроме aVR Аномально глубокий зубец Q в переднелатеральных отведениях, обычно с положительной Т-волной, ассоциирован с асимметричной гипертрофией ЛЖ. Аномальная продолжительность зубца Q (≥40 ms) ассоциирована с областями фиброзного замещения. Сводчатая элевация сегмента ST в латеральных грудных отведениях У некоторых пациентов с апикальной или дистальной гипертрофией развиваются апикальные аневризмы, иногда ассоциированные с фиброзом миокарда. Малых размеров аневризмы выявляются только при МРТ сердца, ЭХОКГ с контрастированием или вентрикулографии, часто ассоциированы с элевацией сегмента ST в латеральных грудных отведениях. Таблица П3/Г1. Параметры протокола ТТ-ЭХОКГ-исследования у пациента с ГКМП (адаптировано из [216]) Параметры Комментарии Толщина миокарда ЛЖ (в 16 сегментах ЛЖ) Количество гипертрофированных сегментов ЛЖ - Измерение толщины стенок ЛЖ следует проводить в конечно-диастолическую фазу, предпочтительно — в парастернальной позиции по короткой оси ЛЖ (желательно толщину миокарда в гипертрофированных сегментах оценивать в нескольких проекциях, но измерения в апикальных сканах переоценивают толщину миокарда из-за ограничений бокового разрешения). - Избегать включения в толщину миокарда ПЖ-трабекул. - Критичные показатели: максимальная толщина стенки ЛЖ (стратификация риска ВСС) и толщина стенки в месте митрально-септального контакта (выбор СМЭ-САА). Тип гипертрофии ЛЖ Паттерн морфологии МЖП Асимметричная, симметричная, апикальная, срединно-желудочковая, другие отделы ЛЖ. Морфоогия МЖП: двояковыпуклая, сигмовидная, гипертрофия всей МЖП. Толщина миокарда ПЖ Оценивают в базальных, срединных и апикальных сегментах (нормальные размеры ˂5 мм в изображении парастернальном по длинной оси на уровне хорд трикуспидального клапана). Избегать включения эпикардиального жира в измерение миокарда ПЖ. Текстура миокарда ЛЖ «Блестящий», гранулярность (для исключения фенокопий ГКМП). Наличие крипт миокарда (при МРТ более точная диагностика). Исследование размеров и объемов ЛЖ КДР*, КСР, КДО и КСО *Примечание: при S-образной МЖП КДР следует измерять в 2 вариантах — на уровне базальных сегментов ЛЖ и ближе к срединным сегментам, где он максимален (см. рекомендации ASE 2019) Исследование размеров ПЖ В парастернальной и апикальной позиции Исследование размеров и объемов ЛП и ПП Увеличение ЛП относится к дополнительным факторам риска ВСС Оценка толщины межпредсердной перегородки Для исключения фенокопий ГКМП (амилоидоз) Визуальная оценка кинетики миокарда ЛЖ и ПЖ Выявление зон ишемии /перенесенного ИМ Визуальная оценка клапанов (МК, АК, ТК, ПК) Особое внимание — МК: - наличие передне-систолического движения створок МК, наличие митрально-септального контакта (важная характеристика ГКМП, но также может наблюдаться не при ГКМП у пациентов с маленьким ЛЖ независимо от наличия ГЛЖ, при гиповолемии, после кардиоторакальных хирургических вмешательств) - есть ли удлинение (избыточность) створок МК, наличие и степень пролабирования створок МК. Папиллярные мышцы Количество, есть ли дислокация Наличие и степень обструкции ВТЛЖ или срединно-желудочковой обструкции - Регистрация кровотока через АК/ВТЛЖ — паттерн допплеровского спектра и величина ГД в ВТЛЖ. - Следует использовать следующие формулы для расчета ГД в ВТЛЖ: уравнение Бернули ∆p = 4 x V max 2 , если можно точно измерить скорость кровотока в пути оттока ЛЖ; формула клиники Мейо «∆p = [(4 x V max МР 2 ) + p ЛП] – системное систолическое АД», если наличие выраженной митральной регургитации не позволяет точно измерить скорость кровотока в пути оттока ЛЖ (рЛП — давление в левом предсердии, используется константа — 20 мм рт. ст.) - Необходимо убедиться, что регистрируется только кровоток в ВТЛЖ и не «захватывается» ток митральной регургитации. - Если в покое ГД в ВТЛЖ <30 мм рт. ст., следует провести провокационную пробу Вальсальвы. - У некоторых пациентов величина ГД в ВТЛЖ больше в положении сидя и стоя, чем лежа, поэтому необходимо измерение ГД и в положении пациента сидя и стоя. Есть ли обструкция выходного тракта ПЖ Регистрация скорости кровотока в ВТПЖ и на уровне срединных сегментов ПЖ Оценка клапанной регургитации, особенно МР. При МР, обусловленной ПСД МК, ток, как правило, направлен латерально и кзади, а степень МР пропорциональна выраженности ПСД и митрально-септальному контакту. Если направление тока МР атипично или не пропорциональна ПСД, возможна самостоятельная патология МК; это критично для выбора хирургического или эндоваскулярного метода лечения. Исследование систолической функции ЛЖ и ПЖ ФВ ЛЖ часто сверхнормальна, особенно при маленьком ЛЖ, что может не корректно отражать сократимость кардиомиоцитов. Более точны продольный 2D-strain и тканевая допплерография (s’˂4 см/с — предиктор развития ХСН и плохого прогноза). Для ПЖ: TAPSE, 2D-strain стенки ПЖ. Исследование диастолической функции ЛЖ Согласно рекомендациям ASE и EACVI (2016) при ГКМП следует оценивать степень диастолической дисфункции. Ключевой параметр диастолической дисфункции ЛЖ – давление наполнения ЛЖ (КДД ЛЖ). Его неинвазивная оценка многофакторна. По рекомендациям ASE и EACVI (2016) при ГКМП вывод о повышении КДД ЛЖ следует, если: ср. E/e’ ˃14 см/с, разница длительности реверсивной волны А в легочных венах и волны А трансмитрального кровотока (Ar-A) ≥30 мс, индекс объема ЛП ≥34 мл мл/м 2 , пиковая скорость трикуспидальной регургитации ˃2,8 м/с (СДЛА ˃ 35–40 мм рт.ст.) Более подробно об алгоритмах оценки диастолической дисфункции в разных клинических ситуациях — см. рекомендации ASE/EACVI (2016) по исследованию диастолической функции ЛЖ. Оценка продольной деформации ЛЖ (2D-strain) С построением сегментарной схемы-мишени ЛЖ (bull\"s eye). Паттерны 2D-strain различны при ГКМП и фенокопиях ГКМП. Оценка наличия жидкости в полости перикарда Исключение фенокопий ГКМП (характерно для кардиального амилоидоза). Оценка диаметра и степени коллабирования нижней полой вены Необходима для расчета СДЛА. Таблица П4/Г1. Дополнительные опции при ЭХОКГ Опция Цель использования Оценка продольной деформации ЛЖ (2D-strain) С построением сегментарной схемы-мишени ЛЖ (bull\"s eye). Паттерны 2D-strain различны при ГКМП и фенокопиях ГКМП 3-D реконструкция Оценка морфологии МК для выбора хирургической тактики Таблица П5/Г1. Эхокардиографические особенности, позволяющие предположить диагноз фенокопии ГКМП (адаптировано из [4]) Особенности Комментарий Утолщение межпредсердной перегородки Амилоидоз Утолщение створок МК Амилоидоз, болезнь Андерсона-Фабри Гипертрофия свободной стенки ПЖ Амилоидоз, миокардит, болезнь Андерсона-Фабри, синдром Нунан Перикардиальный выпот Амилоидоз, миокардит Увеличение эхогенности миокарда ЛЖ Амилоидоз Концентрическая ГЛЖ Митохондриальные болезни, амилоидоз, болезнь Андерсона-Фабри, мутации в гене PRKAG2 Экстремальная концентрическая ГЛЖ (толщина стенок ≥30 мм) Болезнь Данона, болезнь Помпе Глобальная гипокинезия ЛЖ (с наличием или отсутствием дилатации ЛЖ) Митохондриальные болезни, амилоидоз, мутации в гене PRKAG2 , Болезнь Данона, миокардит, поздняя стадия ГКМП, болезнь Андерсона-Фабри Обструкция выходного тракта ПЖ Синдром Нунан и ассоциированные синдромы Таблица П6/Г1. Параметры, которые необходимо оценить при МРТ сердца у пациента с ГКМП Структуры Параметры ЛЖ КДР, КСР, ФВ, масса миокарда Наличие нарушений сегментарного сокращения миокарда ЛЖ ВТЛЖ Анатомические особенности ВТЛЖ, типа и места обструкции в ЛЖ Величина пиковой скорости/ГД в ВТЛЖ (фазово-контрастная МРТ с кодированием скорости) ПЖ КДР, КСР, ФВ, размеры, наличие обструкции в ВТПЖ Миокард ЛЖ - Толщина миокарда левого желудочка в диастолу по короткой оси ЛЖ согласно 17-ти сегментарной̆ модели - Локализация/распространенность/количество гипертрофированных сегментов ЛЖ - морфологический тип ГКМП (асимметричная, симметричная, апикальная, среднежелудочковая) - паттерн морфологии МЖП (двояковыпуклая, сигмовидная, вся МЖП) Позднее накопление гадолиния Наличие, паттерн, распространенность ПНГ в % от общей массы миокарда ЛЖ МР и ТР Наличие митральной и трикуспидальной регургитации, степень, фракция регургитации Аппарат МК (створки, хорды, папиллярные мышцы) Строение, описание аномалий (смещение/«расщепление» головок и гипермобильность папиллярных мышц), связь с обструкцией ВТЛЖ и митральной регургитацией ЛП и ПП Размеры Дополнительные аномалии При планировании СМЭ/РМЭ - идентифицирование «крипт» у пациентов с ГКМП с указанием количества и глубины дефектов Таблица П7/Г1. Варианты нагрузочных тестов Нагрузочный тест Аппаратура для нагрузки Показания/цель Нагрузочный тест с регистрацией ЭКГ и АД Тредмил Велоэргометр (реже) Стратификация риска ВСС Стресс-ЭХОКГ Тредмил «Лежачий» велоэргометр - Диагностика латентной обструкции - Стратификация риска ВСС (динамика АД и ГД) - Индуцируется ли ишемия миокарда - Оценка эффективности проводимой терапии - Планирование диагностических мероприятий у пациентов с болями в области сердца (необходимость КАГ) Эргоспирометрия Тредмилл При планировании трансплантации сердца Таблица П8/Г1. Диагностика у родственников пробанда, носителей мутаций генотип(+)/фенотип(-) в догипертрофической стадии (адаптировано из [173]) Таблица П9/Г1. Факторы риска развития инфаркта миокарда 2 типа у пациентов с ГКМП Таблица П10/Г1. Схема дифференциального диагноза ГКМП и базальной септальной гипертрофии (адаптировано из [437]) Таблица П11/Г1. Дифференциальная диагностика ГКМП и спортивной ГЛЖ Таблица П12/Г1. Ограничения в методах диагностики при беременности Метод Ограничения УУР УДД ЭКГ Нет ограничений 1 С Электро-физиологическое исследование Может быть выполнено по жизненно важным показаниям 3 С ЭХОКГ ТТ-ЭХОКГ — нет ограничений ЧП-ЭХОКГ — если ТТ-ЭХОКГ недостаточно для постановки диагноза или детализации нарушений. 1 С МРТ Без использования контраста (гадолиний) может быть выполнена в случае, если ЭХОКГ недостаточно для постановки диагноза 2 С КТ/МСКТ Может быть выполнена по жизненно важным показаниям 3 С Рентгенография органов грудной клетки Может быть выполнена в случае, если другие методы обследования не могут объяснить генез одышки 3 С Таблица П13/Г1. Упрощенная модель клинических вариантов течения ГКМП Приложение Г2. Шкалы оценки риска Таблица П1/Г2. Шкала прогнозирования вероятности обнаружения генетических вариантов при ГКМП (адаптировано из [170]) Название на русском языке: Шкала прогнозирования вероятности обнаружения генетических вариантов при ГКМП Оригинальное название (если есть): нет Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Ingles J. Non-familial hypertrophic cardiomyopathy prevalence, natural history, and clinical implications. Circ Cardiovasc. / Ingles J, Burns C, Bagnall RD et al. // Genet. 2017:10 [170]. Тип ( подчеркнуть ): — шкала оценки — индекс — вопросник — другое (уточнить): Назначение : клинический инструмент для прогнозирования вероятности обнаружения генетических вариантов при ГКМП Содержание (шаблон): Переменная Баллы Возраст, лет 20 0 20–29 –1 30–39 –2 40–49 –3 50–59 –4 60–69 –5 70–79 –6 80 –7 Женщины –4 Артериальная гипертензия –4 «Двояковыпуклая» форма МЖП (англ. «reverse curve») 5 Соотношение толщины МЖП/ЗСЛЖ 1,46 0 1,47–1,70 1 1,71–1,92 2 1,93–2,26 3 2,27 4 Ключ (интерпретация): Сумма баллов ≤2 предсказывает низкую вероятность обнаружения генетических вариантов в причинных генах, наиболее распространенных при ГКМП Таблица П2/Г2. HCM Risk - SCD . Шкала оценки риска ВСС у пациентов с ГКМП (европейская модель) Название на русском языке: HCM Risk-SCD. Шкала оценки риска ВСС у пациентов с ГКМП (европейская модель). Оригинальное название (если есть): HCM Risk-SCD Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): O’Mahony C. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM Risk-SCD). / O’Mahony C, Jichi F, Pavlou M et al. // Eur Heart J. 2014;35:2010–2020 [181]. Liebregts M. Validation of the HCM Risk-SCD model in patients with hypertrophic cardiomyopathy following alcohol septal ablation / Liebregts M, Faber L, Jensen MK et al. // Europace. 2018;20(FI2):198–203 [300]. «Калькулятор» на сайте http://doc2do.com/hcm/webHCM.html Тип ( подчеркнуть ): — шкала оценки — индекс — вопросник — другое (уточнить): Назначение: клинический инструмент для прогнозирования риска ВСС у пациентов с ГКМП. Содержание (шаблон): Шкала риска ВСС HCM Risk - SCD (европейская модель) Показывает лучшие результаты у пациентов ГКМП с высоким риском ВСС Калькулятор 5-летнего риска ВСС на основе модели, в которой учитываются следующие параметры: 1.Семейная история ВСС 2.Синкопы 3.НУЖТ 4.Макс. толщина стенки ЛЖ 5.Возраст 6.Диаметр ЛП 7.ГД в ВТЛЖ Параметры вносятся в «Калькулятор» на сайте http://doc2do.com/hcm/webHCM.html Ключ (интерпретация) ИКД*** показан, если риск ≥ 6%; ИКД*** может быть рассмотрен, если риск ≥ 4%, но ˂ 6%; ИКД***, как правило, не показан, если риск ˂ 4%. Шкала HCM Risk-SCD была валидирована для пациентов с предшествующей редукцией МЖП методом САА.[175]. Таблица П3/Г2. Шкала оценки риска ВСС у пациентов с ГКМП (американская модель) Название на русском языке: Шкала оценки риска ВСС у пациентов с ГКМП (американская модель). Оригинальное название (если есть): нет Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2011; 124(2):2761–2796 [3]. Goff ZD. Sudden death related cardiomyopathies — hypertrophic cardiomyopathy. / Goff Z.D., Calkins H. // Prog Cardiovasc Dis. 2019;62(3):212–216 [121]. Тип (подчеркнуть): — шкала оценки — индекс — вопросник — другое (уточнить): Назначение: клинический инструмент для прогнозирования риска ВСС у пациентов с ГКМП. Содержание (шаблон): Шкала риска ВСС (американская модель) Факторы риска ВСС Доказанные факторы риска ВСС Предотвращенная ВСС (выжившие после остановки сердца вследствие ФТ или ФЖ) Спонтанная устойчивая ЖТ Семейная история ВСС вследствие ГКМП Максимальная толщина стенки ЛЖ ≥30 мм Необъяснимая синкопа в течение последних 6 мес. НУЖТ ≥ 3 комплексов Неадекватная реакция АД на физ. нагрузку Модификаторы риска ВСС Возраст ˂30 лет ПНГ при МРТ Наличие обструкции ВТЛЖ Необъяснимые синкопы в течение последних 5 лет Подгруппы пациентов высокого риска ВСС Апикальная аневризма ЛЖ ФВ ЛЖ ˂50% Ключ (интерпретация) к имплантации ИКД***: Факторы риска ВСС (американская модель) Имплантация ИКД*** Класс по AHA/ACC Предотвращенная ВСС (выжившие после остановки сердца вследствие ЖТ или ФЖ) показана I Синкопа, вызванная спонтанной устойчивой ЖТ или гемодинамически значимая ЖТ показана I Наличие хотя бы 1 из следующих факторов: Семейная история ВСС вследствие ГКМП Необъяснимая синкопа в течение последних 6 мес. Макс. толщина стенки ЛЖ ≥30 мм показана II а Спонтанная НУЖТ + хотя бы 1 из факторов-модификаторов риска или пациент входит в группу высокого риска ВСС показана II а Неадекватная реакция АД на физ. нагрузку + хотя бы 1 из факторов-модификаторов риска или пациент входит в группу высокого риска ВСС показана II а Спонтанная НУЖТ или неадекватная реакция АД на физ. нагрузку без дополнительных факторов риска Рассмотреть возможность IIb Выявленная мутация ассоциирована с высоким риском ВСС, без других факторов риска ВСС Рассмотреть возможность III Таблица П4/Г2. CHA2DS2-VASс. Шкала оценки риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий Название на русском языке: CHA2DS2-VASс. Шкала оценки риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий Оригинальное название (если есть): CHA2DS2-VASс Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Olesen, Jonas Bjerring, et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. Bmj 342 (2011): d124 [438]. Тип ( подчеркнуть ): — шкала оценки — индекс — вопросник — другое (уточнить): Назначение: клинический инструмент для прогнозирования риска ишемического инсульта и системного тромбоэмболизма при фибрилляции предсердий Содержание (шаблон): Фактор риска Баллы Инсульт, транзиторная ишемическая атака или артериальная тромбоэмболия в анамнезе 2 Возраст ≥75 лет 2 Артериальная гипертензия 1 Сахарный диабет 1 Застойная сердечная недостаточность/ дисфункция ЛЖ (в частности, ФВ ≤40%) 1 Сосудистое заболевание (инфаркт миокарда в анамнезе, периферический атеросклероз, атеросклеротические бляшки в аорте) 1 Возраст 65–74 года 1 Женский пол 1 Ключ (интерпретация): Сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc Ожидаемая частота инсультов за год 0 0 % 1 1,3 % 2 2,2 % 3 3,2 % 4 4,0 % 5 6,7 % 6 9,8 % 7 9,6 % 8 6,7 % 9 15,2 % Таблица П5/Г2. HAS- BLED . Шкала оценки риска кровотечения Название на русском языке: HAS-BLED. Шкала оценки риска большого кровотечения в течение 1 года у пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий, получающих антикоагулянтную терапию в сочетании с ингибиторами агрегации тромбоцитов или без. Оригинальное название (если есть): HAS-BLED Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 Nov;138(5):1093-100 [368]. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll Cardiol. 2011 Jan 11;57(2):173-80 [439]. Тип ( подчеркнуть ): — шкала оценки — индекс — вопросник — другое (уточнить): Назначение: клинический инструмент для прогнозирования риска большого кровотечения в течение 1 года Содержание (шаблон): Буква Фактор риска Баллы H Артериальная гипертензия 1 A Нарушение функции печени или почек 1 или 2 S Инсульт в анамнезе 1 B Кровотечения в анамнезе 1 L Лабильность МНО 1 E Возраст (≥65 лет) 1 D Злоупотребление алкоголем или препаратами, повышающими риск кровотечений 1 или 2 Ключ (интерпретация): Сумма баллов по шкале HAS- BLED Риск большого кровотечения в течение 1 года 1-2 Низкий риск кровотечения ≥ 3 Высокий риск кровотечения Приложение Г3. Иные Таблица П1/Г3. Молекулярный патогенез фенокопий ГКМП Нозология (фенокопия ГКМП) Молекулярный патогенез AL-амилоидоз При AL-амилоидозе клон малигнизированных плазматических клеток синтезирует в большом количестве легкие цепи (каппа или лямбда) иммуноглобулинов. Увеличение концентрации белка-предшественника выше некоторого порогового значения может автоматически приводить к началу фибриллогенеза и отложению амилоида в тканях. При этом в 5% случаев диагностируют преимущественное поражение сердца амилоидозом. Ненаследственный (wtATTР) и наследственный (mtATTР) транстиретиновый амилоидоз В основе молекулярного патогенеза ненаследственного и наследственного транстиретинового амилоидоза лежат конформационные изменения и дестабилизация тетрамера транстиретина. Дестабилизация транстиретина приводит к неправильному фолдингу белка и агрегации вариантных мономеров транстиретина с образованием токсичных промежуточных амилоидогенных продуктов и амилоидных фибрилл. Эти механизмы могут нарушаться с возрастом, что объясняет повышение риска развития немутантного транстиретинового амилоидоза (wtATTР) у лиц пожилого и старческого возраста. Наследственный ATTR чаще встречается в эндемичных для этого заболевания регионах. Наиболее частые генетические варианты: Val30Met-ATTR, со смешанной симптоматикой (неврологическая и кардиопатическая) с поздним дебютом и Не-Val30Met-ATTR, кардиомиопатический вариант заболевания. Известны мутации, вызывающие семейные и спорадические формы заболевания, которые ассоциированы с преимущественным поражением сердца (например, Val122Ile, Ile68Leu, Thr60Ala, Leu111Met). Болезнь Андерсона-Фабри Мутация в гене GLA (описано более 400), кодирующем фермент а-галактозидазу А (α-Gal A) приводит к значительному снижению активности фермента, вовлеченного в метаболизм сфингогликолипидов. Это приводит к накоплению негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции и сопровождается увеличением числа лизосом в клетках, нарушением нормального функционирования этих клеток и их гибелью. Наследственные синдромы с ГКМП у подростков и молодых взрослых, связанные с мутациями в гене PRKAG2 PRKAG2 кодирует цАМФ-активируемую протеинкиназу-γ2. Данный белок определяет внутриклеточную аккумуляцию гликогена и нарушения его функции могут приводить к псевдогипертрофии кардиомиоцитов и задержке инволюции эмбриональных проводящих путей в миокарде. При этом наблюдается частое сочетание ГКМП и синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта. Болезнь Данона Молекулярный механизм развития болезни Данона основан на дефекте в LAMP-2 белке, который опосредует накопление гликогена в кардиомиоцитах и приводит к псевдогипертрофии миокарда. Когда существует генетический обусловленный дефицит белка LAMP2. наблюдается неправильная аутофагическая деградация белков. Аутофагическая активность связана с патогенезом разнообразных болезней. Существует мнение, что болезнь Данона обусловлена наследственными нарушениями процесса аутофагии. Атаксия Фридрейха Молекулярный патогенез атаксии Фридрейха до сих пор является предметом дискуссий. Однако на настоящий момент установлено участие белка фратаксина в поддержании гомеостаза железа в клетке и то, что его недостаточность приводит к множественному ферментному дефициту, митохондриальной дисфункции и окислительному повреждению. RASопатии (синдром Нунан и синдром LEOPARD) Мутации в генах, кодирующих компоненты и регуляторы RAS/MAPC сигнального пути (RAS/митоген-активируемая протеинкиназа) вызывают множественные наследственные пороки развития. RAS/MAPC сигнальный путь ответственен за пролиферацию, дифференцировку, старение и апоптоз клеток и обеспечивающей этим нормальное развитие клеток и тканей организма в целом в эмбриональном и постнатальном периодах. Таблица П2/Г3. Морфофункциональные фенотипы при ГКМП Морфофункциональный фенотип Описание Гипертрофический («классический») Уменьшенный ЛЖ, асимметричная ГЛЖ (гипертрофия МЖП), обструкция ВТЛЖ Смешанный (гипертрофия + дилатация) Дилатационная стадия ГКМП, уменьшение степени гипертрофии («выгорание»), уменьшение/исчезновение обструкции ВТЛЖ. В дилатационной стадии при ГКМП степень дилатации, как правило, не бывает большой. Смешанный (гипертрофия + рестрикция) Выраженная дилатация предсердий, рестриктивный тип наполнения ЛЖ. Может быть при маленьком ЛЖ Смешанный (гипертрофия + рестрикция + дилатация) Дилатационная стадия ГКМП. Выраженная дилатация предсердий, рестриктивный тип наполнения ЛЖ, уменьшение степени гипертрофии, дилатированный ЛЖ блица П3/Г3. Основные мероприятия по профилактике осложнений у пациентов с ГКМП Симптом/осложнение ГКМП Профилактические мероприятия Прогрессирование ГЛЖ Адекватное лечение ГКМП, обструкции ВТЛЖ включая фармакотерапию, эндоваскулярное и хирургическое. При сопутствующей АГ — гипотензивная терапия. Избегать высокоинтенсивных физических нагрузок и спорта. ВСС и жизнеугрожающие нарушения ритма Первичная и вторичная профилактика ВСС — см. раздел «Стратификация риска ВСС» ХСН, развитие дилатационной стадии или присоединения рестриктивного фенотипа Адекватное лечение ГКМП, своевременное выявление и лечение обструкции ВТЛЖ. При сопутствующей ИБС и АГ — адекватное лечение. Тромбоэмболические осложнения у пациентов с ФП по общим принципам тромбопрофилактики при ФП (см. рекомендации по лечению ФП) Инфекционный эндокардит Aнтибиотикопрофилактика рекомендуется только перед процедурами высокого риска пациентам с ГКМП и протезами клапанов сердца, врожденным пороком сердца или если пациент ранее переносил инфекционный эндокардит (см. соответствующие рекомендации). У пациентов с имплантированным ИКД*** профилактика инфекционного эндокардита — по рекомендациям ESC по электрокардиостимуляции 2013 г. "}]}
  • J12, J13, J14, J15, J16, J18 Пневмония (внебольничная)

    {"id":"714_1","name":"J12; J13, J14; J15; J16; J18  Пневмония (внебольничная)","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":""},{"id":"doc_crat_info_1_1","title":"1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)","content":" В российской педиатрии, как и в большинстве стран мира, пневмония определяется как «острое инфекционное заболевание легочной паренхимы, диагностируемое по синдрому дыхательных расстройств и/или физикальным данным, а также инфильтративным изменениям на рентгенограмме» [1,2]. Такое определение предполагает диагноз пневмонии только в «рентгенположительных» случаях инфекций нижних дыхательных путей. Данный подход позволяет исключить такие заболевания, как бронхит и бронхиолит, являющиеся в большинстве случаев вирусными и не требующими антибактериального лечения. Следует отметить, что рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) также допускают возможность диагностики пневмонии только на основании клинических данных по результатам осмотра ребенка и подсчета частоты дыхания [3]. Это обусловлено отсутствием возможности рутинного проведения рентгенодиагностики в странах с развивающимся здравоохранением. Пневмония – острое инфекционное заболевание, различное по этиологии (преимущественно бактериальное), характеризующееся очаговыми поражениями легких с внутриальвеолярной экссудацией, что проявляется выраженными в различной степени интоксикацией, респираторными нарушениями, локальными физикальными изменениями со стороны легких и наличием инфильтративной тени на рентгенограмме грудной клетки [4]. Наиболее важный с клинической точки зрения принцип предусматривает подразделение пневмонии на внебольничную (ВП) и нозокомиальную. Внебольничная (амбулаторная) пневмония – это пневмония, развившаяся вне стационара, в т.ч. диагностированная в первые 48 часов с момента госпитализация. Внебольничная пневмония является острым инфекционным заболеванием, поэтому определение «острая» перед диагнозом «пневмония» является излишним. Особой формой пневмонии в детской популяции является врожденная пневмония, которая возникает в первые 24 часа после рождения. В связи с особенностями этиопатогенеза и лечения врожденной пневмонии эта форма болезни рассматривается в соответствующих клинических рекомендациях. ВП у пациентов с выраженной иммуносупрессией (дети с ВИЧ-инфекцией, врожденными иммунодефицитами, получающие химиотерапию и/или иммуносупрессивную терапию, реципиенты трансплантатов донорских органов и тканей) отличаются от общей популяции по этиологии, характеру течения и прогнозу и не рассматриваются в рамках данных рекомендаций. "},{"id":"doc_crat_info_1_2","title":"1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)","content":" 1.2.1 Этиология пневмоний у детей Этиологическая структура пневмоний у детей весьма разнообразна, и зависит от возраста ребенка (Таблица 1). Данные об этиологии ВП у детей сильно разнятся, что может быть объяснено различными эпидемическими условиями, в которых проводились исследования, а также их методологией. Наиболее часто возбудителями ВП у детей являются различные бактерии и вирусы, однако в большинстве случаев ВП этиология остается неустановленной [2]. В проспективном многоцентровом исследовании 154 госпитализированных детей с ВП, у которых был проведен тщательный этиологический поиск, патоген был выявлен у 79% детей [5]. Бактериальная этиология ВП установлена в 60%, из которых в 73% был выделен Streptococcus pneumoniae ; Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae были обнаружены в 14% и 9% случаев соответственно. Вирусы идентифицированы у 45% детей. Примечательно, что у 23% детей диагностирована вирусно-бактериальная ко-инфекция. По данным проведенного в США крупномасштабного популяционного исследования у детей до 18 лет, госпитализированных с клиникой ВП, имевших рентгенологическое подтверждение ВП и у которых были получены образцы для этиологического исследования (n=2222), вирусы были выявлены у 66,2%: респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) (28,0%), риновирус (27,3%) и метапневмовирус (12,8%). Следует отметить, что РСВ наиболее часто выделялся у детей до 5 лет по сравнению с пациентами более старшего возраста (37% vs 8%), аналогичная ситуация с аденовирусом (15% vs 3%) и метапневмовирусом (15% vs 8%). Типичные бактериальные возбудители – у 7,3% детей: S.pneumoniae – 3,6%, S.aureus – 1,0%, S.pyogenes – 0,7%, M.pneumoniae – 8,0% (микоплазмы чаще выделялись у детей старше 5 лет по сравнению с более младшими детьми – 19% vs 3%) [6]. Еще в одном исследовании с участием 441 ребенка в возрасте от 2 месяцев до 18 лет с ВП (13,8% получали лечение амбулаторно, 86,2% были госпитализированы) вирусы были выявлены у 55,6%, типичные бактериальные патогены в 3,6% случаев, атипичные возбудители – в 8,8% [7]. Следует учитывать, что вирусы часто (45-80%) выделяются из носоглотки как у детей с пневмонией, в т.ч. вместе с бактериальной флорой, так и у здоровых детей [8, 9]. Вирусы обычно выступают как факторы, способствующие инфицированию нижних дыхательных путей бактериальной флорой. О такой ассоциации может говорить более частое выделение вируса у больных ВП, чем у здоровых детей. Это наблюдается в отношении вирусов гриппа, метапневмо- и РС-вируса: они выделяются в 10 раз чаще, чем у здоровых (ОР >10). Рино-, энтеро- и парагриппозные вирусы выявляются при ВП столь же часто, что и у здоровых (отсутствие ассоциации), тогда как с бока- и коронавирусами («старыми») ассоциация была отрицательной [10]. Респираторные вирусы чаще предшествуют пневмонии у детей первых лет жизни, с возрастом их триггерная роль снижается [11]. Клиника собственно пневмонии мало зависит от наличия ОРВИ, если не считать катарального синдрома и гриппозной интоксикации. Это делает малообоснованным термин «вирусно-бактериальная пневмония», хотя естественно следует отмечать признаки вирусной ко-инфекции при их наличии. «Чисто» вирусные поражения легкого наблюдаются при гриппе, парагриппе, РС-, адено-, энтеро-, риновирусной и SARS-CoV-2 инфекциях. В отличие от бактериальных вобудителей вирусы поражают преимущественно интерстиций с отеком альвеол, отложением фибрина и формированием гиалиновых мембран при отсутствии альвеолярного и полинуклеарного выпота [12]. Вирус SARS-CoV-2 поражает также капилляры и ветви легочных артерий с развитием тромбоза, нередко с присоединением бактериального инфильтрата – в т.ч. как результат внутрибольничной инфекции [13]. Отличия вирусных поражений легких от бактериальных дало повод обозначать их термином «пневмонит». Дети первых месяцев жизни У детей первых месяцев жизни возбудителями пневмонии могут явиться патогены, приобретенные в перинатальном периоде, но растет частота внебольничных бактериальных патогенов ( S. pneumoniae , S . aureus , нетипируемые штаммы H . influenza е ). S . pneumoniae является лидером в этиологической структуре пневмоний в этой возрастной группе. S . pneumoniae и S . aureus, нередко обусловливают осложненное течение пневмоний у младенцев [15]. Спектр возбудителей внебольничных пневмоний в этом возрасте определяется в числе прочих факторов незавершенной вакцинацией от пневмококка и гемофильной инфекции тип В. В этой возрастной группе также значительное место принадлежит вирусам, прежде всего РСВ, вирусам гриппа и парагриппа, аденовирусам и метапневмовирусу человека. Атипичные микроорганизмы в этом возрасте встречаются редко. Однако пневмония, обусловленная B . pertussis , может развиваться у 20% детей, заболевших в этом возрасте коклюшем. Обсуждается роль таких патогенов как U . urealyticum и U . parvum , выявляющихся в аспиратах из трахеи детей с экстремально низкой массой тела при рождении и детей с бронхолегочной дисплазией [16]. Также в очень редких случаях пневмония может быть вызвана C . tracomatis (перинатальное заражение) [1]. Дети 6мес- 5 лет Основным этиологическим фактором ИНДП в этой возрастной группе являются вирусы [2]. Нередко вирусы выступают как фактор, способствующий бактериальному инфицированию. В структуре бактериальных пневмоний в этом возрасте лидирует S. pneumoniae , составляя по разным данным 21—44% [5, 18]. Другими патогенами являются H . influenza е типа В (крайне редкая причина ВП у иммунизированных детей), S . pyogenes и очень редко S . aureus [19]. В последние годы на фоне массовой вакцинации от пневмококковых инфекций растет удельный вес микоплазменной пневмонии и в этой возрастной группе. Дети старше 5 лет и подростки M . pneumoniae - наиболее частый этиологический агент в данной возрастной группе, являясь причиной 14—35% госпитализаций. Эпидемиологической особенностью M. pneumoniae является возможность вызывать вспышки инфекций ИНДП (в том числе и ВП) в организованных коллективах с тесными контактами (в дошкольных, школьных и студенческих группах, у военнослужащих и др.), возможны семейные случаи инфекции. Значимую роль играет и S. pneumoniae , особенной у пациентов с ВП, требующей госпитализации. Очень редко пневмонию у детей может вызывать S . pyogenes . Пневмонии, обусловленные S . а ureus , обычно ассоциированы с иммунодефицитными состояниями у детей [15]. Вирусные пневмонии редки, обычно протекают относительно легко [20,21], обусловлены РС-вирусами, вирусами паарагриппа и гриппа, аденовирусами и метапневмовирусом человека. У детей в странах со средним и низким уровнем дохода B . pertussis также является одним из этиологических факторов пневмоний. Факторами риска коклюша являются низкий охват вакцинацией от этой инфекции, неполная вакцинация, дефицит массы тела, ВИЧ-инфекция [22]. ВП, обусловленная C . pneumoniae и L . pneumophila встречается значительно реже. Таблица 1 . Этиология бактериальных пневмоний в зависимости от возраста детей [ 23 ]. Этиология пневмонии Возраст больных 0-1 мес 1-3 мес 3 мес -5 лет 5-18 лет Streptococcus pneumoniae + +++ ++++ +++ Haemophilus influenzae + + + ± Streptococcus pyogenes - + + + Staphylococcus aureus ++ ++ + + Streptococcus agalacticae +++ + - - Escherichia coli ++ + - - Mycoplasma pneumoniae - + ++ ++++ Chlamydophyla pneumoniae - + + ++ Chlamydia trachomatis + ++ - - Bordetella pertussis ± ++ + + ++++ очень часто, +++ часто, ++ относительно нечасто, + редко, ± очень редко, — нет. 1.2.2. Чувствительность возбудителей ВП к противомикробным препаратам системного действия (ПМП) Ситуация с АБР респираторных патогенов, выделенных у детей, в РФ за период с 2016 по 2018 гг. рассмотрена по данным on-line проекта «Карта антибиотикорезистентности России» - AMRmap (map.antibiotic.ru), который разработан совместно НИИ антимикробной химиотерапии и Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) [24], а также по другим публикациям по этой проблематике за указанный период времени. S. pneumoniae (пневмококк) – наиболее клинически значимый возбудитель ВП, в отношении которого должна проводиться максимально эффективная АБТ [25]. Устойчивая тенденция, наблюдаемая в течение последних 10-15 лет, – повсеместное снижение чувствительности пневмококков к макролидам, а также появление и распространение в последние 10 лет штаммов со сниженной чувствительностью и резистентных к бензилпенициллину** и цефтриаксону** изолятов. При анализе данных «Карты антибиотикорезистентности России» за 2016-18 гг. отмечены существенные изменения в АБР клинических штаммов пневмококков, выделенных в педиатрической популяции пациентов, по сравнению с более ранними периодами времени. Существенно выросли показатели устойчивости S. pneumoniae к бензилпенициллину**: в среднем по России частота умереннорезистентных штаммов составляет около 25%, а резистентных – почти 7%. Распространение пенициллинорезистентных пневмококков сопровождается увеличением числа изолятов, нечувствительных к парентеральным цефалоспоринам 3-го поколения (цефтриаксону**) - 12,7% умереннорезистентных и 5,7% резистентных штаммов. Частота резистентности S. pneumoniae к макролидам по РФ превысила 25%. Особенно неблагоприятная ситуация с устойчивостью пневмококков (умереннорезистентные + резистентные штаммы) сложилась в Уральском и Приволжском ФО: к бензилпенициллину** – 36,4% и 43,6% протестированных штаммов, соответственно, к эритромицину – 31,8% и 28,9%, соответственно, к цефтриаксону** – 25,4% (Уральский ФО) [26]. По данным опубликованного в 2018 г. международного исследования АБР SOAR (Survey of Antibiotic Resistance), в ходе которого были протестированы 279 штаммов S. pneumoniae , выделенных у пациентов в 3 городах РФ (Москве, Санкт-Петербурге и Смоленске) в 2014-16 гг., уровень нечувствительности к бензилпенициллину** составил 33%, к макролидам были устойчивы 31,2% штаммов. В тоже время подавляющее большинство выделенных штаммов пневмококка (95%) были чувствительны к амоксициллину+клавулановой кислоте** [27]. В исследовании SOAR (2014-16 гг.) также тестировались 279 штаммов H. influenzae , выделенных у пациентов в РФ [27]. Нечувствительными к амоксициллину** были 19% изолятов, при этом продукция β-лактамаз была обнаружена у 15,4% штаммов. Чувствительными к амоксициллину+клавулановой кислоте** оказались ≥97,5% изолятов гемофильной палочки [27]. Таким образом, выявлены тревожные тенденции, в частности, увеличение числа b-лактамазапродуцирующих штаммов H. influenzae , резистентных к препаратам группы пенициллинов, чувствительных к бета-лактамазам (незащищенным аминопенициллинам) (15-20%), рост резистентности пневмококков к макролидам (~25-30%), распространение штаммов со сниженной чувствительностью и резистентных к бензилпенициллину** (>30%), а также в отдельных регионах - изолятов S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к парентеральным цефалоспоринам 3-го поколения (цефотаксиму** и цефтриаксону**). M . pneumoniae и C . pneumoniae природно высокочувствительны к макролидам и тетрациклинам, однако в последнее время появляются публикации о распространении среди микоплазм генетических детерминант резистентности к макролидам (мутации в домене V гена 23S рРНК) [28]. Так, по данным исследования DeMaRes, из 1154 штаммов M . pneumoniae , выделенных за период 2016-2020 гг. у пациентов в возрасте до 18 лет, частота выявления генов резистентности к макролидам составила 20,62%, однако клиническое значение данного феномена до конца не изучено (в частности, клиническая эффективность макролидов при ИНДП у детей, вызванных M . pneumoniae , не зависела от выявленного гена резистентности) [29]. 1.2.3. Патогенез пневмонии, вызванной инфекционными возбудителями у детей Пневмония характеризуется воспалительным процессом легочной ткани, инфекционного происхождения с преимущественным поражением альвеол и/или интерстициальной ткани. Инфекционный возбудитель попадает в легкие ингаляционно, при аспирации или гематогенным и лимфогенным путем. Возникают нарушения эластичности легких, альвеолярной вентиляции и перфузии. Эти процессы могут существенно снижать газообмен в легких. Как при любом инфекционном заболевании, важными условиями являются вирулентность микроорганизма и адекватность иммунных и неиммунных механизмов защиты человека. Особенности патогенеза и течения поражения легких при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) см. в соответствующих временных методических рекомендациях Минздрава России. "},{"id":"doc_crat_info_1_3","title":"1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)","content":" ВП может развиться в любом возрасте, но чаще всего она возникает у детей раннего возраста. Ежегодно в мире регистрируется приблизительно 150 миллионов случаев пневмонии у детей в возрасте до 5 лет. Тяжелое течение пневмонии наблюдается в 7—13% случаев и обусловливает до 11—20 миллионов госпитализаций каждый год [30]. В РФ за период 1999—2008 гг заболеваемость пневмонией среди детей и подростков, по данным МЗСР, составляла 7,95—8,86 на 1000 детей в год [31]. Отдельно заболеваемость ВП в статистических данных не отражается. Согласно исследованию, проведенному в 2011—2012 годах в трех регионах России с должным рентгенологическим контролем, заболеваемость ВП у детей 6 месяцев — 5 лет в нашей стране составляет 5,3 на 1000 детей в год [32]. Эти цифры согласуются с данными зарубежных авторов, использующих рентгенологические критерии диагностики [33]. Заболеваемость ВП повышается в периоды эпидемий гриппа. Рахит и гипотрофия перестали быть значимыми предрасполагающими факторами пневмонии в нашей стране, тогда как по-прежнему высока роль аспирации пищи (в первый год жизни), иммунодефицитов, муковисцидоза, нейромышечной патологии, врожденных пороков сердца с перегрузкой малого круга кровообращения. Эти же болезни значительно повышают вероятность неблагоприятного исхода пневмонии. Повышают заболеваемость плохие бытовые условия, а также наличие старшего ребенка в семье, особенно посещающего детское учреждение. Пневмонии до настоящего времени считаются наиболее частой причиной смерти детей в возрасте до 5 лет повсеместно. Несмотря на то, что эффективное использование ПМП сократило детскую смертность от пневмоний с 4 миллионов в 1981 году до одного миллиона в 2013 году, до 20% смертей в первые 5 лет жизни обусловлены именно пневмониями во всем мире [16,34]. В РФ болезни органов дыхания у детей в возрасте 0—17 лет занимают третье место в структуре причин смерти после внешних причин и пороков развития. "},{"id":"doc_crat_info_1_4","title":"1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем","content":" МКБ классифицирует пневмонии по этиологическому принципу, приводя соответствующие рубрики для вирусных, бактериальных, паразитарных, неуточненных пневмоний: J12 Вирусная пневмония, не классифицированная в других рубриках Включена: бронхопневмония, вызванная другими вирусами, отличными от вируса гриппа J12.0 Аденовирусная пневмония J12.1 Пневмония, вызванная респираторным синцитиальным вирусом J12.2 Пневмония, вызванная вирусом парагриппа J12.8 Другая вирусная пневмония J12.9 Вирусная пневмония неуточненная J13 Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae J14 Пневмония, вызванная Haemophilus influenzae (палочкой Афанасьева-Пфейффера) J15 Бактериальная пневмония , не классифицированная в других рубриках Включена: бронхопневмония, вызванная другими, отличными от S. pneumoniae и H. influenzae бактериями J15.0 Пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae J15.1 Пневмония, вызванная Pseudomonas (синегнойной палочкой) J15.2 Пневмония, вызванная стафилококком J15.3 Пневмония, вызванная стрептококком группы В J15.4 Пневмония, вызванная другими стрептококками J15.5 Пневмония, вызванная Escherichia coli J15.6 Пневмония, вызванная другими аэробными грамотрицательными бактериями J15.7 Пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae J15.8 Другие бактериальные пневмонии J15.9 Бактериальная пневмония неуточненная J16 Пневмония, вызванная другими инфекционными агентами, не классифицированная в других рубриках J16.0 Пневмония, вызванная хламидиями J16.8 Пневмония, вызванная другими уточненными инфекционными агентами J18 Пневмония без уточнения возбудителя J18.0 Бронхопневмония неуточненная J18.1 Долевая пневмония неуточненная J18.2 Гипостатическая пневмония неуточненная J18.8 Другая пневмония, возбудитель не уточнен J18.9 Пневмония неуточненная "},{"id":"doc_crat_info_1_5","title":"1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)","content":" МКБ классифицирует пневмонии по этиологии (см. выше). Однако объективные трудности получения биоматериала непосредственно из очага воспаления, значительная продолжительность микробиологических исследований, распространенная практика приема антибактериальных препаратов до обращения за медицинской помощью или до проведения диагностических мероприятий являются причиной отсутствия этиологического диагноза у 50—70% пациентов. Бактериальные пневмонии в клинической практике также нередко классифицируют на «типичные», т.е. вызванные «типичной» бактериальной флорой, прежде всего Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae , реже Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , и «атипичные», вызванные «атипичными» возбудителями - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis. На основании рентгенологической картины выделяют очаговые , очагово-сливные , долевые (крупозные), сегментарные, полисегментарные и интерстициальные пневмонии (Таблица 2). По тяжести течения выделяют нетяжелые и тяжелые пневмонии (Таблица 2). Критерии тяжести основываются на выраженности дыхательной недостаточности и наличии общих опасных признаков у пациента. Подобная классификация тяжести пневмоний рекомендована ВОЗ и считается оптимальной с точки зрения организации эффективной медицинской помощи [35,36]. Таблица 2. Классификация пневмоний Классификация Характеристика классифицирующих признаков По рентгенологической картине Очаговая Один или несколько очагов инфильтрации размером 1—2 см Очагово-сливная Неоднородная массивная инфильтрация, состоящая из нескольких очагов Сегментарная Пневмония, ограниченная одним анатомическим сегментом легочной ткани Полисегментарная Пневмоническая инфильтрация в нескольких сегментах легких Долевая Воспалительный процесс охватывает долю легкого Интерстициальная Выраженные, иногда преобладающие, изменения в интерстиции легких (преимущественно у больных с вирусной и пневмоцистной этиологией ВП) По степени тяжести Тяжелая пневмония Кашель или одышка + хотя бы один из следующих симптомов: центральный цианоз или SpO2< 90% (по данным пульсоксиметрии); ДН II и более степени; системные опасные признаки (неспособность сосать грудное молоко или пить; нарушение микроциркуляции; нарушения сознания; судороги) Наличие осложнений (деструктивная пневмония, плеврит и пр.) Нетяжелая пневмония Нет ДН или ДН I степени Неосложненное течение пневмонии Пневмонии могут быть осложненными и неосложненными . Выделяют легочные, и системные осложнения пневмоний (Таблица 3). Наиболее частыми осложнениями ВП являются плеврит (синпневмонический и метапневмонический) и деструкция легочной ткани (приводящая к развитию некротизирующей пневмонии или абсцесса легкого) [37]. Таблица 3. Осложнения, ассоциированные с ВП Легочные осложнения Плеврит или эмпиема плевры Пневмоторакс, пиопневмоторакс Абсцесс легкого Бронхоплевральная фистула Некротизирующая, деструктивная пневмония Острый респираторный дистресс Системные осложнения Системный воспалительный синдром (SIRS) или сепсис Гемолитико-уремический синдром При адекватном лечении большинство неосложненных пневмоний разрешается за 2—4 недели, осложненных — за 1—2 месяца. Затяжным течением пневмонии считается ее длительность более 6 недель. Хронический вариант течения пневмонии в настоящее время не рассматривается. "},{"id":"doc_crat_info_1_6","title":"1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)","content":" Симптомы ВП часто неспецифичны и зависят от возраста больного и инфекционного агента. Пневмония — острое заболевание, обычно протекает с повышением температуры тела выше 38,0°С, с кашлем. Мета-анализ исследований диагностической ценности клинических симптомов пневмонии, опубликованный в 2015 году, показал, что наиболее значимыми являются тахипноэ с частотой дыхания более 50 в минуту, кряхтящее/стонущее дыхание, втяжение уступчивых мест грудной клетки и раздувание крыльев носа при дыхании [38]. Ранними и важными клиническими признаками пневмонии являются симптомы дыхательной недостаточности (Таблица 4), гипоксемия, гиперкапния. Однако одышка и тахипноэ встречаются лишь у 50—70% детей, их отсутствие не исключает пневмонии [39]. Лихорадка и кашель не обязательно говорят в пользу пневмонии, но отсутствие лихорадки обычно исключает пневмонию у ребенка старше 6 месяцев. Оценка насыщения крови кислородом при помощи пульсоксиметрии должна проводиться всем детям с респираторными симптомами. Акроцианоз обычно имеет место в тяжелых случаях. Центральный цианоз оценивается по окраске слизистых ротовой полости, его наличие свидетельствует о тяжелом нарушении газообмена. Боль в грудной клетке возникает при воспалении плевры. Нередко плевральные боли иррадиируют, и пациенты жалуются на боль в животе. Признаком, характерным для ВП, вызванных как типичными, так и атипичными возбудителями, является стойкость температуры ≥38,0° более 3 дней, тогда как при ОРВИ такая температура бывает лишь у 18% больных (при гриппе, адено-, энтеровирусной инфекциях) [11]. Необходимо оценить наличие/отсутствие симптомов дыхательной недостаточности и, при их наличии, определить степень тяжести ДН (табл. 4,5) Таблица 4. Симптомы ДН у детей (ВОЗ, 2015) Тахипноэ, частота дыханий в минуту: Дети 0—2 мес > 60 Дети 2—12 мес > 50 Дети 1—5 лет > 40 Дети старше 5 лет > 20 Одышка, затрудненное дыхание Втяжения уступчивых мест грудной клетки на вдохе Кряхтящее/стонущее дыхание Раздувание крыльев носа при дыхании Апноэ Нарушение сознания ПоказателиSpO2 < 90% при дыхании комнатным воздухом Оценивая состояние ребенка с пневмонией, следует определить наличие и степень дыхательной недостаточности (ДН) (таблица 5). Таблица 5. Оценка острой дыхательной недостаточности у детей Степени ДН Характеристика I Одышка, тахикардия, периоральный цианоз и напряжение крыльев носа при малейшей физической нагрузке. САД-нормальное, рО 2 =65-80 мм рт.ст. SрО 2 =90 – 95% II Одышка, тахикардия, ↑САД, периоральный, акроцианоз и бледность кожи в покое; усиливаются при физ. нагрузке. Ребенок возбужден и беспокоен, либо вялый. рО 2 =51-64 мм рт.ст., рСО 2 ≤50 мм рт.ст. SрО 2 <90%. Кислородотерапия улучшает состояние и нормализует газовый состав крови. III Выраженная одышка, дыхание с участием вспомогательной мускулатуры, диспноэ, вплоть до апноэ, тахикардия, ↓САД. Соотношение ЧД:ЧСС близка к 1:2. Кожа бледная, могут быть разлитой цианоз, мраморность кожи, слизистых. Ребенок заторможенный, вялый. рО 2 ≤50 мм рт.ст., рСО 2 =75-100 мм рт.ст., SрО 2 <<90%. Кислородотерапия неэффективна. IV Гипоксическая кома. Землистая окраска кожи, синюшность лица, синюшно-багровые пятна на туловище и конечностях. Сознание отсутствует. Дыхание судорожное с длительными остановками дыхания. ЧД близка к 8-10 в минуту. Пульс нитевидный, ЧСС ускорена или замедлена. САД значительно снижено или не определяется. рО 2 <50 мм рт.ст., рСО 2 >100 мм рт. ст. SрО 2 не определяется. Пневмония, вызванная типичными возбудителями. Кряхтящее дыхание и втяжения подреберий на вдохе, гипоксемия (центральный цианоз, SaO2 ≤92%) специфичны для тяжелых пневмоний [3], но эти признаки при большинстве ВП отсутствуют [11]. Изменения при перкуссии и аускультации специфичны, но мало чувствительны, что может приводить к гиподиагностике; укорочение перкуторного звука даже при долевых процессах встречается лишь в 75% случаев, локальное ослабленное или бронхиальное дыхание - в 53%, а мелкопузырчатые хрипы – всего в 39%. Хотя бы один из этих 3 симптомов выявляется лишь у 70% больных, у остальных пневмонии протекают как «немые» [11]. Даже дети 0-5 лет с лихорадкой, лейкоцитозом выше 20х10 9 /л и альвеолярным инфильтратом на снимке в 26% не имели физикальных признаков пневмонии [38]. Гипердиагностика пневмонии связана с неверной трактовкой рассеянных хрипов, а также обструктивного синдрома, который при типичной пневмонии практически никогда не возникает, что позволяет надежно исключать ее у детей со свистящим дыханием (wheezing) и другими признаками бронхиальной обструкции [3,11]. С учетом этих трудностей эксперты ВОЗ в основу диагностики пневмонии предложили положить учет общих нарушений, в частности угрожающих жизни признаков (нарушения микроциркуляции, тяжелая дыхательная недостаточность, дегидратация, нарушения сознания), которые характерны для тяжелых пневмоний [3]. Часто используемый термин «признаки интоксикации» менее специфичен, т. к. обычно описывает нарушения, вызванные лихорадкой у пациентов как с вирусной, так и бактериальной инфекцией. Для микоплазменной пневмонии , частота которой увеличивается с возраста 5 лет, также характерна стойкая лихорадка, но в отсутствии токсикоза: общее состояние пациентов страдает несильно, мало нарушая повседневный режим, что нередко служит причиной позднего обращения (на 6-9 день фебрилитета) (табл. 6). При аускультации характерно обилие разнокалиберных влажных хрипов, хрипы могут быть асимметричными – больше на стороне поражения, иногда выявляются признаки обструкции. Часто отмечаются экстрапульмональные симптомы: тошнота/рвота (33%), кожные сыпи (25%), миалгии, боль в горле, головная боль, катаральный конъюнктивит, фотофобия [40,41]. Табл. 6. Симптомы ВП, вызванных типичными возбудителями и M . pneumoniae Симптомы и признаки Вызванные типичными возбудителями Вызванные микоплазмой Возраст Все возраста, чаще до 5 лет В основном, старше 5 лет Лихорадка Да, часто с ознобом Да, чаще без озноба Признаки тяжести Присутствуют Нет, несмотря на стойкую Т° Конъюнктивит Нет Да (конънктива сухая гиперемированная) Хрипы Непостоянные, мелкие Обильные, асимметричные Маркеры воспаления Повышены Не повышены Инфильрат на снимке Гомогенный, плотный Негомогенный, неплотный Ответ на ß-лактамы Быстрый, за 48-72 ч Отсутствует Для редких спорадических случаев ВП, вызванных C. pneumoniaе , характерно постепенное начало с фарингитом, нередко с обструктивным синдромом на фоне общих нарушений и стойкого фебрилитета, который отличает атипичные пневмонии от ви-русного бронхита [42]. У большинства пациентов наблюдается неосложненное течение пневмонии. В этих случаях температура нормализуется в первые двое суток от начала лечения антибиотиком, физикальные признаки исчезают в течение 7 дней, рентгенологическое разрешение отмечается за 2—3 недели. Осложненная ВП Наиболее частыми осложнениями пневмонии являются плеврит (синпневмонический и/или метапневмонический) (Табл. 7), деструкция легких, синдром системного воспалительного ответа и бактериально-токсический шок. В структуре осложнений пневмонии у детей наиболее часто (до 83%) наблюдается плеврит [42]. Различают синпневмонический плеврит, возникающий одновременно с пневмонией, и метапневмонический плеврит, возникающий через несколько дней от начала лечения (Табл. 7) [43]. Синпневмонический плеврит — это скопление жидкости в плевральной полости, связанное с течением пневмонии. Это осложнение возникает обычно в первые пять дней ВП, может развиться при бактериальной пневмонии практически любой этиологии. В зависимости от возбудителя и длительности заболевания плеврит может быть фибринозным, серозно-фибринозным и гнойным. Характерны более длительная лихорадка, боль в груди, боль в животе, притупление перкуторного звука, ослабление дыхательных шумов. На развитие плеврита может указывать лихорадка, сохраняющаяся несмотря на адекватную антибиотикотерапию. Метапневмонический плеврит возникает после начала лечения обычно при пневмококковой пневмонии, реже — при инфекции, вызванной H . influenzae типа b. Критерии метапневмонического (иммуноопосредованного) плеврита: рецидив лихорадки после 1—2 дней нормальной температуры тела или ее сохранение на фоне адекватной антибактериальной терапии. Лихорадка сохраняется на протяжении 7—12 дней и рефрактерна к проводимому лечению. Плеврит имеет серозно-фибринозный характер, характерна сильно ускоренная СОЭ 50-80 мм/ч (сохраняется длительно). Таблица 7. Характеристика двух видов плевритов [ 43 ]. Характеристика Синпневмонический Метапневмонический Начало Вместе с пневмонией После начала терапии Характер Гнойно-фибринозный, гнойный Серозно-фибринозный Цитоз 2000 - 10 000 кл/мкл Менее 1000 кл/мкл рН Менее 7,3 7,35 – 7,6 Сахар Менее 2,5 ммоль/л Более 3,5 ммоль/л Ответ на антибиотик Хороший Отсутствует Ответ на глюкокортикоид Отсутствует Хороший Внутрилегочные деструктивные процессы с образованием булл или абсцедированием возникают на месте массивных очагово-сливных инфильтратов в легких. Буллы появляются при очищении очагов в период разрешения пневмонии обычно при удовлетворительном состоянии пациента и через 1—4 недели спонтанно исчезают. Опорожнение очагов деструкции легочной ткани на фоне лихорадки и гуморальной активности сопровождается эпизодом продуктивного кашля, болей в груди, беспокойства; при прорыве через плевру возможно развитие пневмоторакса. Развитие абсцесса легких обычно связано с анаэробной суперинфекцией. Сопровождается высокой лихорадкой, сохраняющейся свыше 5 суток, серым оттенком кожи, кряхтящим и стонущим дыханием, лейкоцитозом и повышенной СОЭ. В большинстве случаев абсцесс также дренируется самостоятельно через бронх, однако иногда требуется бронхоскопическая санация абсцесса с трансбронхиальным или трансторакальным дренированием. Факторами риска и симптомами развития деструкции легких являются [ 44 ] : • лобарный инфильтрат; • синпневмонический плеврит; • ранний возраст; • начало антибактериальной терапии спустя 3 суток и более от начала заболевания; • сохранение лихорадки более 3 суток при адекватной антибиотикотерапии; • серый цвет кожи; • лейкоцитоз более 15 х 10 3 /мкл; • «застывший» инфильтрат на рентгенограмме грудной клетки. Наиболее тяжелым осложнением ВП является бактериальный шок (частота его < 1%), риск фатального исхода при этом значительно повышается. Развивается чаще при массивных поражениях легких. Признаки инфекционно-токсического (бактериального) шока при пневмонии [ 45 ]: расстройство периферической гемодинамики (холодные конечности, мраморность, акроцианоз, снижение диуреза); некорригируемый при назальной или масочной подаче кислорода цианоз cлизистых; ЧДД, существенно превышающая возрастную норму; снижение SpO 2 < 92% или PaO 2 /FiO 2 < 250; нарушение сознания; лейкоцитоз или лейкопения, тромбоцитопения. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Критериями диагностики ВП являются: наличие острого инфекционного заболевания легочной паренхимы, диагностируемого по синдрому дыхательных расстройств и/или физикальным данным, а также инфильтративным изменениям на рентгенограмме. "},{"id":"doc_diag_2_1","title":"2.1 Жалобы и анамнез","content":" При подозрении на ВП необходимо провести сбор анамнеза и жалоб с целью постановки диагноза (подробно см. «Раздел 1.6. Клиническая картина») [2]. "},{"id":"doc_diag_2_2","title":"2.2 Физикальное обследование","content":" Всем пациентам с подозрением на пневмонию следует провести стандартный общий осмотр ребенка, оценить признаки интоксикации, дыхательной недостаточности с целью постановки диагноза [46]. Необходимо оценить: признаки интоксикации (вялость, отказ от еды и, особенно, от питья); оценить характер кашля; провести визуальное исследование верхних дыхательных путей; признаки ДН (участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания и западение уступчивых мест грудной клетки при дыхании — это раздувание крыльев носа при дыхании, втяжения подреберных областей, межреберных промежутков, яремной ямки при дыхании); измерить ЧДД, ЧСС в течение не менее 1 минуты; провести перкуторное исследование легких; провести аускультацию легких, обращая внимание на симметричность аускультативных изменений. При выявлении «кряхтящего» дыхания, раздуваний крыльев носа при дыхании, выраженного тахипноэ и втяжений уступчивых мест грудной клетки, необходимо немедленно обеспечить ребенку дополнительный кислород. Симптомами синпневмонического плеврита могут быть лихорадка, боль в грудной клетке и боль в животе. При осмотре можно выявить такие признаки, как притупление перкуторного звука над скоплением жидкости, ослабление дыхательных шумов. (подробно см. раздел «Клиническая картина») [47]. "},{"id":"doc_diag_2_3","title":"2.3 Лабораторные диагностические исследования","content":" 2.3.1. Исследование лейкоцитарной формулы и маркеров бактериального воспаления Детям с подозрением на пневмонию рекомендуется провести общий (клинический) анализ крови развернутый, исследование уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови для оценки маркеров бактериальной инфекции [20,48,49]. (УУР —В; УДД —3) Комментарий: Лихорадка более 39°С с признаками интоксикации, ДН, подозрением на бактериальную инфекцию — показания для незамедлительного исследования общего (клинического) анализа крови развернутого и исследования уровня СРБ в сыворотке крови (как правило, в условиях стационара или дневного стационара), амбулаторным пациентам с нетяжелой пневмонией в рутинной практике исследование уровня СРБ не проводится [ 50 ]. При ВП, вызванной типичными бактериальными патогенами, изменения в общем (клиническом) анализе крови развернутом, как правило, представлены нейтрофильным лейкоцитозом (более 15 х 10 9 /л), может достигать 25-30 х 10 9 /л с нейтрофилезом и палочкоядерным сдвигом выше указанных границ, повышением уровня СРБ более 30—50 мг/л . При пневмониях, вызванных H. influenzae, число лейкоцитов и СОЭ, нормальные в начале болезни, обычно повышаются на 2-3 неделе лечения. При пневмонии, вызванной атипичными возбудителями, чаще - лейкоцитоз и повышение СРБ умеренные или даже могут оставаться в пределах нормы. В настоящее время нет надежных биомаркеров для дифференциальной диагностики бактериальной или вирусной этиологии пневмонии. Имеет значение совокупность клинических, лабораторных и инструментальных методов, например, была показана более высокая специфичность сочетания высокого уровня СРБ (≥72 мг/л) с лихорадкой или отсутствием ринореи по сравнению с оценкой только уровня СРБ [ 51 ]. Учет маркеров воспаления облегчает дифференциальную диагностику ВП различной этиологии. У госпитализированных пациентов с тяжелым течением ВП для оценки эффективности антибактериальной терапии рекомендуется провести исследование уровня прокальцитонина в крови [46,49]. (УУР —С; УДД —5) Комментарии: Значение ПКТ в диапазоне 0,5-1,5 нг/мл нередко при ОРВИ и атипичной пневмонии, о типичной пневмонии говорит уровень ПКТ >2 нг/л [ 46 ]. 2.3.2. Микробиологические исследования Ребенку с тяжелым течением внебольничной пневмонии рекомендуется провести микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность с определением чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (забор крови должен быть осуществлен до начала антибактериальной терапии). Также исследование крови на стерильность рекомендуется проводить у пациентов с тяжелым течением заболевания при отсутствии ответа на лечение (при сохранении или прогрессировании симптомов после начала АБТ). Исследование проводится с целью идентификации этиологически значимого патогена [49,50]. (УУР — С; УДД — 5) Повторное микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность у детей с клиническим улучшением, имевших бактериемию в дебюте болезни, не рекомендуется [49]. (УУР — С; УДД — 5) Повторное микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность рекомендуется у детей с бактериемией, вызванной S . aureus , вне зависимости от динамики болезни с целью своевременной коррекции терапии [52]. (УУР — С; УДД — 5) Комментарий: Положительный результат микробиологического (культурального) исследования крови на стерильность у детей с пневмонией встречается с частотой от 4% до 10%, и чаще всего выделяется S . pneumoniae (76,7%), H . influenzae (3,1%) и S . aureus (2,1%). В 14,7% случаев высеваются микроорганизмы, которые появились вследствие случайной контаминации образца крови [ 52 ]. Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность не позволяет выявить М. pneumoniae и вирусы. Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты (на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы) с определением чувствительности возбудителя к антибиотикам и другим лекарственным препаратам рекомендуется проводить у госпитализированных детей с подозрением на пневмонию/установленным диагнозом пневмония, которые способны выполнить инструкции по сбору мокроты: утром, до приёма пищи и после тщательной чистки зубов и полоскания полости рта кипячёной водой необходимо собрать мокроту, отделяющуюся после глубокого кашля (не при отхаркивании) в специальный контейнер пластиковый для взятия, хранения и транспортировки биологических образцов для анализа [53]. (УУР —С; УДД — 5) Комментарий Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты у детей очень редко позволяет установить этиологическую роль микроорганизма в силу трудностей получения этого биоматериала. Амбулаторным пациентам исследование в рутинной практике не проводится. У детей младшего возраста, а также при небольшом количестве мокроты собрать ее оказывается практически невозможно, в контейнере оказываются отделяемое из носа и с задней стенки глотки, слюна. При сомнениях в качестве сбора мокроты микробиологическое исследование проводить также нецелесообразно. Микробиологическое исследование так называемого «трахеального» аспирата, собранного у ребенка путем вакуум-аспирации слизи из ротоглотки без проведения эндоскопического исследования трахеи и бронхов, не достоверно и нецелесообразно для определения этиологии пневмонии. Не рекомендуется проводить микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта, слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы детям с пневмонией, так как, во-первых, велика частота носительства Streptococcus pneumoniae , которая может составлять 20—93,4% (у здоровых детей младше 5 лет), а во-вторых, результат этих исследований не всегда коррелирует с этиологическим агентом, вызвавшем ВП [54,55]. (УУР —С; УДД —5) При проведении плевральной пункции пациентам при установленном плевральном выпоте, осложняющем течение пневмонии (см. подраздел 2.4 Инструментальные диагностические исследования) — рекомендуется обязательное бактериоскопическое исследование плевральной жидкости с окраской по Граму (Микроскопическое исследование нативного и окрашенного препарата плевральной жидкости) и микробиологическое исследование плевральной жидкости (Микробиологическое (культуральное) исследование плевральной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Микробиологическое (культуральное) исследование плевральной жидкости на неспорообразующие анаэробные микроорганизмы) — вне зависимости от сроков проведения пункции для коррекции антибактериальной терапии при необходимости [2]. (УУР —С; УДД —5). Комментарий: Бактериоскопическое исследование плевральной жидкости с окраской по Граму и микробиологическое исследование плевральной жидкости позволяют выявить причинный патоген в 25—49% случаев [ 2 ]. При выявлении бактериального возбудителя в плевральной жидкости можно скорректировать антибактериальную терапию. При проведении плевральной пункции пациентам при установленном плевральном выпоте, осложняющем течение пневмонии, (см. ниже) рекомендуется ПЦР-исследование плевральной жидкости (прежде всего на S. pneumoniae ) [56]. (УУР — С; УДД — 3) Комментарий: это исследование позволяет выявить возбудитель даже при отрицательном результате микробиологического исследования плевральной жидкости. Могут проводиться: Молекулярно-биологическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на Streptococcus pneumoniae, Определение ДНК Streptococcus pneumoniae в бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР, количественное исследование, Молекулярно-биологическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на Haemophilus influenzae, Определение ДНК Haemophilus influenzae в бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР, количественное исследование, Молекулярно-биологическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на Staphylococcus aureus, Определение ДНК Staphylococcus aureus в бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР, количественное исследование, Молекулярно-биологическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на Streptococcus pyogenes, Определение ДНК Streptococcus pyogenes в бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР, количественное исследование или другие в зависимости от клинической ситуации. При проведении плевральной пункции пациентам при установленном плевральном выпоте, осложняющем течение пневмонии (см. ниже) рекомендуется биохимическое и цитологическое исследование плевральной жидкости (Цитологическое исследование плевральной жидкости, Биохимическое исследование плевральной жидкости) с целью оценки наличия дополнительных критериев для этиологической диагностики [56]. (УУР — С; УДД — 3) Комментарий: это исследование позволяет выявить возбудитель даже при отрицательном результате микробиологического исследования плевральной жидкости. 2.3.3. Исследования на вирусы При наличии клинических и анамнестических данных в пользу гриппа, особенно в период эпидемического подъема этого заболевания, детям с подозрением на пневмонию с целью подтверждения/исключения вирусной этиологии пневмонии рекомендуется исследование на вирус гриппа (мазок из носоглотки или смыв из носоглотки или бронхоальвеолярный лаваж) (наименования услуг согласно приказу Минздрава России от 13 октября 2017 г. № 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: Иммунохроматографическое экспресс-исследование носоглоточного мазка на вирус гриппа А, Иммунохроматографическое экспресс-исследование носоглоточного мазка на вирус гриппа В, /Иммунохроматографическое экспресс-исследование носоглоточного мазка, эндотрахеального аспирата, бронхоальвеолярной лаважной жидкости на вирус гриппа А, Иммунохроматографическое экспресс-исследование носоглоточного мазка, эндотрахеального аспирата, бронхоальвеолярной лаважной жидкости на вирус гриппа В) [53]. (УУР —С; УДД — 5) Комментарий: Иммунохроматографическое экспресс-исследование носоглоточного мазка или смыва на вирус гриппа позволяют уменьшить частоту неоправданного назначения антибактериальной терапии (при отсутствии признаков бактериальной суперинфекции), прогнозировать течение заболевания, улучшают эффективность противоэпидемических мер, повышают уровень доверия родителей пациента к врачу. В случае ранних сроков болезни экспресс-тест также позволяет назначить этиотропную терапию. Исследования при подозрении на новую коронавирусную инфекцию ( COVID-19) проводят согласно временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции ( COVID-19)» версия 11 (07.05.21), а также «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией ( COVID-19) у детей» версия 2 (02.07.20) [ 57 , 58 ]. 2.3.4. Диагностика атипичных инфекций Детям с подозрением на микоплазменную этиологию пневмонии рекомендуется рассмотреть проведение лабораторных тестов для выявления инфекции M . pneumonia е -определение ДНК M. pneumoniae в мокроте методом ПЦР, определение ДНК M. pneumoniae в мазках со слизистой оболочки носо- и/или ротоглотки методом ПЦР; не ранее второй недели болезни - исследование IgM к M . pneumoniae с целью этиологической диагностики пневмонии [2]. (УУР —С; УДД —5) Комментарий: «Золотой стандарт» диагностики инфекции M. pneumoniae — 4-кратное и более нарастание титра антител в сыворотке крови, взятой в острую фазу болезни и через 3—4 недели. У детей старше 1 года информативно исследование IgM, хотя отсутствие IgM-ответа не исключает острую инфекцию. Антитела класса IgG — признак перенесенной инфекции, антитела класса IgA появляются на ранних стадиях и могут указывать на недавнюю инфекцию, однако крайне неспецифичны. Нередки случаи выявления микоплазмы и хламидии методом ПЦР у пациентов без клинической симптоматики, особенно в годы эпидемических вспышек инфекции. По данным отечественных исследований, носительство M. pneumoniae или С. pneumoniae в группе здоровых детей не было выявлено, M. pneumoniae была обнаружена всего у 1 из 583 здоровых детей (0,2%) и у 40 из 365 пациентов с ВП (10,2%), с максимальной частотой у детей старше 6 лет [ 59 ]. Напротив, исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что частота ПЦР-выявления M. pneumoniae не отличалась у здоровых детей и пациентов с симптомами ОРИ и не зависела от возраста пациента [61]. Однако, распространенность M. pneumoniae в верхних дыхательных путях у бессимптомных детей значительно разнилась в зависимости от года и сезона (3% и 58% весной 2009г и летом 2010г соответственно), что наталкивает на мысль о связи колебаний распространенности бактерии с циклическими эпидемическими вспышками микоплазменной инфекции [ 60 ].IgM-антитела появляются обычно лишь к 2-3 неделе (IgG еще позже), давая в дебюте пневмонии ложно-отрицательный результат, а длительное их персистирование - ложно-положительный [ 61 ]. Достоверным серологическим диагноз ВП, вызванной атипичными возбудителями, является лишь при нарастании титров антител класса IgG в парных сыворотках (интервал 3-4 недели). Проведение исследований на атипичные инфекции не обязательно при соответствующей эпидобстановке , при нетяжелом течении пневмонии, в т.ч., при принятии решения об эмпирической смене антибиотика (например, препарата группы « бета-лактамны е антибактериальные препараты – пенициллин ы» на макролиды). Антибактериальную терапию следует начинать, не дожидаясь результатов обследования. Пациентам с подозрением на пневмонию, вызванную атипичными возбудителями, не рекомендуется рутинно проводить исследования для выявления C. pneumoniae — ПЦР-тесты (молекулярно-генетическое исследование) и исследование антител IgG, IgM и IgA к C. pneumoniae в крови в связи с их недостаточной информативностью [2]. (УУР —С; УДД —5) Комментарий: При наличии характерных клинических признаков пневмонии, связанной с C . pneumoniae , возможно рассмотреть проведение ПЦР-диагностики в сочетании с серологическими методами : 1. М олекулярно-биологическое исследование мазков со слизистой оболочки носоглотки /ротоглотки или мокроты (индуцированной мокроты, фаринго-трахеальных аспиратов) на Chlamydophila pneumoniae (или о пределение ДНК Chlamydophila pneumoniae в мазках со слизистой оболочки носоглотки методом ПЦР ); 2. О пределение антител классов А, М, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии пневмонии (Chlamydia pneumoniae) в крови (или определение антител к хламидии пневмонии (Chlamydophila pneumoniae) в крови) . Следует учесть, что достоверных тестов, верифицирующих эту инфекцию, в настоящее время не существует : антигены C hlamydophila pneumoniae могут обнаруживаться и без респираторной симптоматики, а антитела могут сохраняться длительное время после перенесенной инфекции. Пациентам с подозрением на пневмонию, вызванную Bordetella pertussis, рекомендуется диагностика методом ПЦР (определение ДНК возбудителей коклюша ( Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseprica ) в мазках со слизистой оболочки носоглотки методом ПЦР, Определение ДНК возбудителей коклюша ( Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseprica ) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, Определение ДНК возбудителей коклюша ( Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseprica ) в мокроте методом ПЦР) до 3 недель с момента дебюта заболевания и/или серологическое исследование (определение антител к возбудителю коклюша ( Bordetella pertussis ) в крови) начиная со 2 недели с момента начала кашля [62,63]. (УУР — C; УДД — 5) Комментарий: При коклюше выявить возбудителя методом ПЦР в назофарингеальных мазках возможно в течение первых 3 недель с момента дебюта заболевания. Серологическое исследование позволяет выявить IgM-антитела к B. pertussis в крови через 1—8 недель после появления кашля, однако чувствительность этого теста невысока. «Золотой стандарт» диагностики — определение антител класса IgG к B. pertussis в сроки со 2 недели от начала кашля: у непривитых – исследование проводится однократно, у привитых в динамике с интервалом взятия образцов в среднем — 2—4 недели. Значимым считается 2—4-кратное нарастание титра IgG в сыворотке крови. 2.3.5 Биохимические исследования Рекомендуется исследование уровня электролитов в крови детям с подозрением на тяжелую пневмонию/с тяжелой пневмонией (электролиты в биохимическом общетерапевтическом анализе крови (Исследование уровня калия в крови, Исследование уровня хлоридов в крови, Исследование уровня натрия в крови)) с целью оценки и своевременной коррекции электролитных нарушений [63], уровень натрия и калия в крови, уровень мочевины и/или креатинина в крови (Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня креатинина в крови) при рвоте, внутривенном введении жидкостей [50,64]. (УУР — В; УДД — 3) Комментарии: гипонатриемия ассоциируется с более тяжелым течением ВП, более высокой лихорадкой, осложнениями, исследования проводятся исходно и в динамическом наблюдении, например, при внутривенном введении растворов, влияющих на водно-электролитный баланс – минимум ежедневно. 2.3.6 Исследование кислотно-основного состояния Рекомендуется пациентам с подозрением на тяжелую пневмонию/с тяжелой пневмонией исследование кислотно-основного состояния (Исследование уровня буферных веществ в крови, Исследование уровня водородных ионов (рН) крови, Исследование кислотно-основного состояния и газов крови) с целью своевременной диагностики метаболического ацидоза и его коррекции [63]. (УУР — В; УДД — 3) Комментарии: метаболический ацидоз ассоциирован с повышенной летальностью у госпитализированных детей с пневмонией. "},{"id":"doc_diag_2_4","title":"2.4 Инструментальные диагностические исследования","content":" 2.4.1. Определение нарушения газового состава крови Пульсоксиметрию рекомендовано проводить всем детям с респираторными симптомами и подозрением на пневмонию с целью комплексной оценки состояния и определения показаний к госпитализации [53]. (УУР —С; УДД — 5) Комментарий: Выявление гипоксемии должно быть одним из критериев принятия решения о дальнейшей тактике ведения пациента. Важно помнить, что гипоксемия может не проявляться визуально изменением цвета кожных покровов. Для появления заметного цианоза концентрация ненасыщенного гемоглобина должна составить 3-5 г на 100 мл крови и, таким образом, если уровень гемоглобина составляет 120 г/л, цианоз будет заметен только при SpO 2 < 75%. В стационарных условиях при необходимости может проводиться Исследование уровня кислорода крови, Исследование уровня углекислого газа в крови 2.4.2. Лучевые методы исследования Рентгенографию грудной клетки (рентгенографию легких, или рентгенографию легких цифровую) рекомендуется назначать с целью диагностики пневмонии и/или ее осложнений в следующих случаях: Если имеются признаки дыхательной недостаточности (Табл. 4,5) . При лихорадке без очага инфекции (при наличии лабораторных маркеров бактериальной инфекции и/или признаков тяжести состояния) При наличии локальных и/или асимметричных аускультативных и перкуторных изменений в легких Детям с подтвержденной рентгенологически пневмонией, но у которых отмечается неадекватный ответ на антибактериальную терапию (для исключения осложнений, таких как плеврит, некротизирующая пневмония, пневмоторакс) [2,37]. (УУР —С; УДД — 5) Рекомендуется рассмотреть проведение рентгенографии легких в боковой проекции пациентам с тяжелой ВП, госпитализированным пациентам, а также в сомнительных случаях с целью диагностики пневмонии и осложнений [53,65,66]. (УУР —С; УДД — 5) Комментарий: Рентгенография легких не должна назначаться рутинно детям без интоксикации с хорошим самочувствием. Диффузный характер хрипов, субфебрильная температура, отсутствие токсикоза, перкуторных изменений и лейкоцитоза позволяют исключить пневмонию и поставить диагноз бронхита, не прибегая к рентгенографии органов грудной клетки [66,67,68,69]. Рентгенологическая гипердиагностика внебольничной пневмонии связана с неверной трактовкой диффузных изменений на снимке (усиление бронхососудистого рисунка, повышение воздушности) или дефектами укладки больного при производстве снимка). Даже в крупных стационарах на рентгенограммах детей с диагнозом «пневмония» инфильтративные изменения не были выявлены в 73% случаев [ 70 ]. Не рекомендуется рутинно проводить повторную рентгенографию легких для оценки динамики перед выпиской пациента из стационара, если отмечался хороший ответ на терапию (лихорадка снизилась, самочувствие ребенка улучшилось) в связи с отсутствием клинической необходимости и с целью предотвращения излишнего воздействия радиации [33]. (УУР — С; УДД —5) Комментарий: может быть необходима детям с осложненной пневмонией (плеврит, эмпиема плевры, абсцесс легкого), и в случаях, когда в течение 48—72 часов от начала лечения антибиотиком положительная динамика незначительная или отмечается прогрессирование симптомов с целью своевременной диагностики осложнений и/или прогрессирования заболевания Следует рассмотреть вопрос о проведении повторной рентгенографии грудной клетки через 4—6 недель после начала пневмонии пациентам с повторной пневмонией в одной и той же доле легкого, у пациентов с коллапсом доли легкого на исходной рентгенограмме, а также при подозрении на порок развития бронхов и легких, объемное образование в грудной полости и аспирацию инородного тела. Рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости при сомнениях в диагнозе (например, при подозрении на объемный процесс), при необходимости диагностики врожденных пороков бронхов и легких с целью диагностики и выбора адекватной тактики терапии [56]. (УУР — С; УДД —3) Комментарий: исследование проводят, при возможности, с внутривенным контрастированием с целью визуализации плевры. Рекомендуется рассмотреть возможность проведения ультразвукового исследования легких , ультразвукового исследования плевральной полости при осложненном течении пневмонии (плеврит) и недостаточной информативности по данным рентгенографии легких с целью диагностики и выбора адекватной тактики терапии [2,56, 710, 57, 59, 73]. (УУР — С; УДД — 3) Комментарий: В последнее время все больший интерес представляет ультразвуковое исследование для диагностики и динамической оценки пневмонии, плевритов (даже с небольшим объемом выпота), контроля проведения плевральной пункции. Ультразвуковое исследование позволяет визуализировать воздух, жидкость, «воздушную бронхограмму», что позволяет рано диагностировать потенциальные или имеющиеся осложнения. Допплерография легких позволяет своевременно диагностировать некротические изменения (ранее, чем компьютерная томография) и также позволяет оценить эффект проводимой терапии [ 56 ]. УЗИ является очень перспективным методом в отношении легких, при этом в настоящий момент результативность данного исследования зависит от квалификации специалиста [ 71 ]. Детям с клиническо-анамнестическими признаками плеврита рекомендуется провести рентгенографию легких для того, чтобы подтвердить наличие жидкости в плевральной полости. Если клинико-анамнестические данные говорят в пользу плеврита, но результат рентгенологического исследования сомнительный, рекомендуется ультразвуковое исследование легких (ультразвуковое исследование плевральной полости) или компьютерная томография легких [56]. (УУР —С; УДД —3) Комментарии : Ребенку с плевритом рентгенографию легких проводят в положении лежа на боку. У детей с очень тяжелой пневмонией в исключительных случаях (при стойком сохранении лихорадки и отсутствии положительной динамики процесса) с диагностической целью рекомендовано рассмотреть проведение бронхоскопии (трахеобронхоскопии) с исследованием бронхоальвеолярной лаважной жидкости (Цитологическое исследование лаважной жидкости, Микроскопическое исследование лаважной жидкости, Микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам), чрескожной биопсии легкого или открытой биопсии легкого (Биопсия легких при бронхоскопии), если другие исследования не позволяют уточнить этиологию болезни [2]. (УУР — С; УДД — 5). Рекомендовано проведение круглосуточного кардиореспираторного мониторинга детям с внебольничной пневмонией с целью своевременного оказания неотложной помощи в следующих случаях: - Если ребенку требуется искусственная вентиляция легких; - Если ребенку требуется неинвазивная искусственная вентиляция легких (CPAP) (Аппарат для CPAP-терапии); - Если нарастает дыхательная недостаточность, имеет место постоянная тахикардия, или ребенок нуждается в кардиотонической поддержке; - Если у ребенка сохраняется SpO2 ≤92%, несмотря на адекватную оксигенотерапию; - Если у ребенка нарушено сознание [2]. (УУР — С УДД — 5) "},{"id":"doc_diag_2_5","title":"2.5 Иные диагностические исследования","content":" Рекомендовано участие врачей-специалистов в диагностике и ведении детей с пневмонией в зависимости от тяжести течения заболевания и коморбидной патологии с целью эффективной терапии [72]. (УУР — С УДД — 5) Комментарии: диагностику и ведение пациентов с пневмонией обычно проводит врач-педиатр/врач общей практики (семейный врач) и, при необходимости, проводятся консультации врача- пульмонолога врача- детского хирурга/врача-торакального хирурга. "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" Эффективность лечения ВП зависит от адекватного выбора эмпирической АБТ (см. Табл 8,9) с учетом наиболее частых возбудителей и их чувствительности к противомикробным препаратам. Важно соблюдение режима дозирования противомикробного препарата (доза и кратность введения) (см. Табл. 10). Рекомендовано всем пациентам с диагнозом ВП назначение АБП с учетом наиболее вероятного возбудителя и его чувствительности в регионе с целью этиотропного лечения [273]. (УУР - А; УДД - 1) Комментарий : Принципы АБТ у детей: ПМП назначаются только при высоко вероятной или доказанной бактериальной природе заболевания. В амбулаторных условиях ПМП назначается перорально. Парентеральное введение ПМП проводится только при тяжелых инфекциях, госпитализации в сационар, невозможности ввести антибиотиков внутрь. ПМП отменяется при появлении данных, что инфекция не является бактериальной, не ожидая завершения намеченного курса терапии. Проводится ступенчатая терапия: перевод пациентов с парентерального на пероральный путь приема ПМП при стабилизации состояния, обычно через 2-5 дней. - Не следует назначать ПМП в сочетании с антигистаминными средствами системного действия или противогрибковыми препаратами для системного применения, иммуностимуляторами – нет доказательств преимуществ такого совместного использования [ 1 ]. 3.1. Консервативное лечение пневмонии 3.1.1. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии Рекомендуется использовать амоксициллин** в качестве первого выбора для исходно здоровых детей любого возраста с ВП (предположительно бактериальной этиологии) в амбулаторных условиях или в рамках дневного стационара [2,73,74,75,76]. Амоксициллин** Дети от 3 мес до 12 лет или с массой тела <40кг: 45-90 мг/кг/сутки внутрь (максимально — 2 г/сутки) (разделить на 2-3 приема) для детей старше 12 лет или с массой тела >40 кг- 1,5-3 г/сутки (по амоксициллину), разделить на 2—3 приема Амоксициллин + клавулановая кислота** Дети от 3 мес до 12 лет: 45-90 мг/кг/сутки (по амоксициллину) внутрь (разделить на 2 приема) Дети старше 12 лет: 1,5-2 г/сутки (по амоксициллину), разделить на 2-3 приема (УУР — А; УДД— 1) Комментарий: Приоритет амоксициллина** в качестве стартовой терапии в дозе 45-90 мг/кг/сутки внутрь (максимально 2 г/сутки) в 2-3 приема; для детей старше 12 лет или с массой тела >40 кг – 1,5-3 г/сутки [ 75 ], в 2-3 приема остается у пациентов с нетяжелым течением ВП и не имеющих факторов риска инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями (например, H. influenzae, S. aureus, E. coli). При наличии факторов риска инфекции, вызванной устойчивыми патогенами, а также при неэффективности стартовой АБТ следует рассмотреть назначение Амоксициллина + клавулановой кислоты** 45-90 мг/кг/сутки (по амоксициллину**) внутрь в 2-3 приема; для детей старше 12 лет – 1,5-3г/сутки (по амоксициллину**) в 2-3 приема [ 77 ]. Амоксициллин** – стартовый препарат у пациентов без факторов риска инфицирования лекарственно-устойчивыми и/или β-лактамазообразующими возбудителями (H.influenzae, S.aureus, E.coli): Дети в возрасте > 2 лет Не посещающие детское дошкольное учреждение Не имеющие контакт с детьми, посещающими детское дошкольное учреждение Не получавшие антибактериальную терапию в предшествующие 3 месяца Амоксициллин + клавулановая кислота** - стартовый препарат у пациентов с факторами риска инфицирования лекарственно-устойчивыми и/или β-лактамазообразующими возбудителями (H.influenzae, S.aureus, E.coli) . Дозирование 45-60 мг/кг/сутки (по амоксициллину**) приемлемо у следующих групп пациентов: Прием антибактериальных препаратов в течение предшествующих 3 месяцев Посещение детское дошкольное учреждение Контакт с детьми, посещающими детское дошкольное учреждение Госпитализация в предшествующие 3 месяца Сахарный диабет Недавние путешествия Выделение при бактериологическом исследовании устойчивых к бензилпенициллину** штаммов H . influenzae Дозирование амоксициллина + клавулановой кислоты** 90 мг/кг/сут (по амоксициллину**) целесообразно в следующих случаях: Проживание в интернатах, детских домах, учреждениях круглосуточного пребывания Иммунодепрессивные заболевания/состояния Применение глюкокортикоидов/иммунодепрессантов Отказ от вакцинации против пневмококковой инфекции или неполный курс иммунизации Хронические заболевания органов дыхания Выделение при бактериологическом исследовании устойчивых к бензилпенициллину** штаммов S.pneumoniae.[ 77 ]. У детей в возрасте ≥ 5 лет при нетяжелом течении ВП амбулаторно в связи с частой «атипичной» этиологией ВП у пациентов данной возрастной группы рекомендованы также макролиды (например, азитромицин**, кларитромицин** или другие макролиды, в инструкции к которым имеются соответствующие показания), являющиеся препаратами выбора наряду с бета-лактамными антибактериальными препаратами: пенициллинами. Целесообразно выбрать макролид при вероятной (например, на основании эпидемиологических данных) или подтвержденной атипичной этиологии ВП [78,79,80]. (УУР — В; УДД— 2) Комментарии: У детей с гиперчувствительностью 1 типа (анафилаксией) на бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины также назначаются азитромицин**, кларитромицин** или другие макролиды, в инструкции к которым имеются соответствующие показания. В качестве альтернативы (при аллергии на макролиды) рекомендовано рассмотреть назначение доксициклина** (для детей старше 8 лет!) [81]. (УУР — С; УДД— 5) При неэффективности стартовой терапии бета-лактамными антибактериальными препаратами в указанных выше дозах (фактор, указывающий на атипичную природу пневмонии) следует назначить макролиды или доксициклин**, однако перед назначением необходимо исключить осложнения пневмонии [82,83]. (УУР – С; УДД – 5) Комментарий: например: Азитромицин** Детям от 6 мес. до 12 лет 10 мг/кг/сутки 1 раз в день 3 дня внутрь (детям с весом более 45 кг — 500 мг) Кларитромицин** Дети с массой тела до 30 кг: 15 мг/кг/сутки внутрь, разделить на 2 приема (детям с весом более 30 кг 500 мг/сутки, разделить на 2 приема) внутрь Доксициклин** (для детей старше 8 лет!) 4 мг/кг/сутки в первый день, разделить на 2 приема, 2 мг/кг/сутки в последующие дни, разделить на 2 приема, внутрь (детям с весом более 45 кг 200 мг/сутки в первый день, разделить на 2 приема, 100 мг/сутки в последующие дни, разделить на 2 приема), внутрь. [ 2 , 73 , 84 , 85 ] У детей с не-IgE-опосредованной гиперчувствительностью на бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины рекомендованы цефалоспорины 2-го, 3-го поколения для приема внутрь с целью предотвращения развития аллергических реакций [86,87]. (УУР- С; УДД – 5) Комментарий: Цефуроксим** 15 мг/кг/сутки, разделить на 2 приема внутрь (с 3 месяцев) , детям старше 12 лет 1000 мг/сутки, разделить на 2 приема [ 87 ] Цефдиторен детям старше 12 лет – 200-400 мг 2 раза в сутки внутрь. Могут применяться макролиды, в инструкции к которым имеются соответствующие показания Рекомендуется использовать парентерально (предпочтительно внутривенно) ампициллин** или комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота**, или другой препарат из группы «комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз» (ингибиторозащищенные пенициллины), или цефтриаксон**, или цефотаксим** в качестве препарата выбора для исходно здоровых детей любого возраста с ВП (предположительно бактериальной этиологии), госпитализированных в стационар [88]. (УУР — А; УДД— 1) Комментарии: Ампициллин** До 1 года: 100 мг/кг/сутки, 1-4 года – 100-150 мг/кг/сутки, дети старше 4 лет – 1-2 г/сутки разделить на 4 введения в/в или в/м ( [ 89 ] Амоксициллин + клавулановая кислота** 90 мг/кг/сутки в/в (разделить на 3 введения в сутки). Детям старше 12 лет — 3,6 г/сутки (по 1,2 г 3 раза в сутки). Цефтриаксон** 20-80 мг/кг/сутки 1 раз в сутки (детям с весом более 50 кг — до 2 г/сутки) парентерально (предпочтительно в/в). Цефотаксим** дети до 12 лет: 100-150 мг/кг/сутки в 2-4 введения парентерально (предпочтительно в/в), дети старше 12 лет – 1 г 2 раза в сутки, в тяжелых случаях – 3-4 г/сутки разделить на 3-4 введения. Рекомендован пациентам с пневмонией после достижения положительной динамики на фоне приема парентерально АБП переход на пероральную форму антибиотика (амоксициллин** или амоксициллин+клавулановая кислота**, или цефуроксим**) внутрь с целью минимизации инвазивных манипуляций [2]. (УУР – С; УДД – 5) Рекомендуется эмпирически использовать комбинацию β-лактамного антибиотика (бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины) и макролида у госпитализированных детей с тяжелым течением ВП, и в случаях, когда велика вероятность ВП, вызванной M. pneumoniae или C. pneumoniae, с целью достижения максимальной эффективности лечения (Таблица 7) [88]. (УУР — А; УДД— 1) Комментарий: Могут использоваться макролиды для приема внутрь (азитромицин** кларитромицин** и другие макролиды, у которых в инструкции по применению лекарственного средства для медицинского приименения есть показание «внебольничная пневмония» у пациентов в возрасте до 18 лет) или парентерально (в/в). В качестве альтернативы при аллергии на макролиды можно использовать доксициклин** внутрь (для детей старше 8 лет). При течении тяжелого гриппа, осложненного пневмонией, рекомендуется назначение комбинации амоксициллин + клавулановая кислота** внутрь или внутривенно, в зависимости от тяжести состояния с целью терапии бактериальных осложнений [49]. (УУР — С; УДД— 5) Не рекомендуется назначать антибактериальную терапию детям с положительным экспресс-тестом на грипп при отсутствии у них клинических, лабораторных или рентгенологических признаков бактериальной инфекции [73]. (УУР – С; УДД – 5) При выявлении этиологического агента и определении его чувствительности к антибиотикам при микробиологическом (культуральном) исследование крови или плевральной жидкости на стерильность с определением чувствительности возбудителя к антибиотикам АБТ рекомендовано скорректировать с целью этиотропного лечения (см. Таблица 8). [2]. (УУР —С; УДД—5) Комментарий: При получении отрицательных результатов микробиологического (культурального) исследования крови (плевральной жидкости) на стерильность с определением чувствительности возбудителя к антибиотикам следует придерживаться базовых рекомендаций, которые были даны выше. Таблица 8. Эмпирическая антибактериальная терапия ВП у детей старше 3 месяцев. Условия оказания помощи Препараты выбора Альтернативные препараты Амбулаторное лечение, дети < 5 лет Амоксициллин** внутрь ИЛИ Амоксициллин + клавулановая кислота** внутрь ИЛИ Другой препарат группы «комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз» внутрь При аллергии на бета-лактамные антибактериальные препараты: цефалоспорины (не I поколения) - цефуроксим** внутрь При подозрении на атипичную этиологию : Азитромицин** внутрь ИЛИ Кларитромицин** внутрь или другие макролиды с соответствующими показаниями в инструкции Амбулаторное лечение, дети ≥ 5 лет Амоксициллин** внутрь ИЛИ Амоксициллин + клавулановая кислота** внутрь ИЛИ Другой препарат группы «комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз» внутрь При аллергии на бета-лактамные антибактериальные препараты: цефалоспорины (не I поколения) — цефуроксим**, цефдиторен внутрь (с 12 лет) При предполагаемой или подтвержденной атипичной этиологии ВП : Азитромицин** внутрь ИЛИ Кларитромицин** внутрь Доксициклин** (для детей > 8 лет) внутрь Стационарное лечение — любой возраст Амоксициллин + клавулановая кислота** в/в ИЛИ Ампициллин** в/в или в/м ИЛИ Другой препарат группы «комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами» в/в или в/м ИЛИ ЦС 3-го поколения (Цефтриаксон**, Цефотаксим**) в/в или в/м При аллергии на бета-лактамные антибактериальные препараты — Линезолид** в/в Ванкомицин** в/в При тяжелом течении ВП, наличии сопутствующих заболеваний: Цефтаролина фосамил** в/в Эртапенем** в/в Имипенем + циластатин** в/в Меропенем** в/в Рассмотреть назначение дополнительно к бета-лактамным антибактериальным препаратам: макролиды, если подозревается атипичная этиология ВП или в случае тяжелого течения ВП : Азитромицин** внутрь ИЛИ Кларитромицин** внутрь или другие макролиды с соответствующими показаниями в инструкции При аллергии на макролиды — Доксициклин** (для детей > 8 лет) внутрь При выделении высоко резистентных к бензилпенициллину** и/или цефтриаксону** штаммов S.pneumoniae рекомендуется рассмотреть назначение цефтаролина фосамил** или линезолида** в/в. [90] Таблица 9. Рекомендации по этиотропной АБТ ВП. Возбудитель Препараты выбора Альтернативные препараты S . pneumoniae пенициллинчувствительные штаммы Амоксициллин** внутрь Ампициллин** в/м или в/в Амоксициллин+клавулановая кислота** 45-60 мг/кг/сутки (по амоксициллину**) внутрь Амоксициллин+клавулановая кислота 90 мг/кг/сутки (по амоксициллину**) в/в ЦС: - Цефуроксим** внутрь - Цефдиторен внутрь (детям с 12 лет) - Цефотаксим** в/в, в/м - Цефтриаксон** в/в, в/м - Цефепим** в/в, в/м -Цефтаролина фосамил** в/в S . pneumoniae пенициллинорезистентные, но чувствительные к цефтриаксону штаммы Амоксициллин** 90 мг/кг/сут внутрь Амоксициллин+клавулановая кислота** 90 мг/кг/сутки (по амоксициллину**) внутрь, в/в ЦС: - Цефдиторен внутрь (детям с 12 лет) - Цефтриаксон** в/в, в/м - Цефотаксим** в/в, в/м - Цефепим** в/в, в/м ЦС: - Цефтаролина фосамил** в/в Карбапенемы: - Эртапенем** в/в, в/м - Имипенем+циластатин** в/в - Меропенем** в/в Линезолид** внутрь, в/в Ванкомицин** в/в S . pneumoniae резистентные к цефтриаксону штаммы Цефтаролина фосамил** в/в Линезолид** внутрь, в/в Ванкомицин** в/в M . pneumoniae C . pneumoniae Макролиды: - Азитромицин** внутрь – - Кларитромицин** внутрь Доксициклин** внутрь H . influenzae ИЗП: - Амоксициллин+клавулановая кислота** - Ампициллин+сульбактам** - Амоксициллин+сульбактам ЦС: - Цефуроксим** - Цефдиторен (детям с 12 лет) - Цефтриаксон** - Цефотаксим** - Цефепим** Карбапенемы: - Эртапенем** MSSA Оксациллин** в/в, в/м ИЗП: - Амоксициллин+клавулановая кислота** внутрь, в/в - Ампициллин+сульбактам** в/в, в/м - Амоксициллин+сульбактам внутрь, в/в, в/м ЦС: - Цефазолин** - Цефуроксим** - Цефепим** Карбапенемы: - Эртапенем** MRSA Линезолид** в/в, внутрь Цефтаролина фосамил** в/в Ванкомицин** в/в Таблица 10. Рекомендуемые дозы препаратов у детей c ВП и нормальной функцией почек ПМП Режим дозирования Азитромицин ** Внутрь: Дети от 6 мес. до 12 лет: 10 мг/кг/сутки каждые 24 ч (3-дневный курс) Дети с массой тела > 45 кг – 500 мг 1 раз в сутки внутрь (3-дневный курс) Амоксициллин ** Внутрь: Дети от 3 мес до 12 лет или с массой тела <40кг: 45-90 мг/кг/сутки (максимально 2 г/сутки) разделить на 2–3 приема для детей старше 12 лет или с массой тела >40 кг— 1,5-3 г/сутки (по амоксициллину), разделить на 2—3 приема Амоксициллин+ клавулановая кислота** Внутрь: Дети до 12 лет: 45-90 мг/кг/сутки (по амоксициллину) в 2-3 приема Дети старше 12 лет: 1,5–3 г/сутки (по амоксициллину) в 2–3 приема В/в: 90 мг/кг/сутки (по амоксициллину) в 3 введения Дети старше 12 лет — 3,6 г/сутки (по 1,2 г в 3 введения) Амоксициллин+ сульбактам В/в или в/м (расчет дозы по амоксициллину): Дети до 2 лет: 40-90 мг/кг/сутки в 2-3 введения Дети 2-6 лет: 250 мг 3 раза в сутки Дети 6-12 лет: 500 мг 3 раза в сутки Дети старше 12 лет: 1000 мг 2-3 раза в сутки Внутрь: Дети старше 12 лет: 875/125 мг 2 раза в сутки Ампициллин ** В/в, в/м: Дети до 1 года: 100 мг/кг/сутки в 4 введения Дети 1-4 лет: 100-150 мг/кг/сутки в 4 введения Дети старше 4 лет: 1-2 г/сутки в 3-4 введения Ампициллин+ сульбактам** В/в или в/м (расчет по суммарной суточной дозе ампициллина и сульбактама): Дети до 12 лет (или с массой тела до 40 кг): 150 мг/кг/сутки (при тяжелом течении 300 мг/кг/сутки) в 3-4 введения Дети старше 12 лет: 1,5-3 г каждые 6-8 ч Ванкомицин** В/в: Дети от 1 месяца до 12 лет: 40 мг/кг/сутки в 4 введения Дети старше 12 лет: 500 мг каждые 6 ч или по 1000 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза – 2 г) Доксициклин ** Внутрь: Дети старше 8 лет: 4 мг/кг/сутки в первый день в 2 приема, 2 мг/кг/сутки в последующие дни в 2 приема Дети с массой тела > 45 кг: 200 мг/сутки в первый день в 2 приема, 100 мг/сутки в последующие дни в 2 приема Занамивир Дети ≥ 5 лет: Ингаляционно 10 мг (2 x 5 мг) каждые 12 ч, 5 дней Имипенем +циластатин** В/в: Дети с массой тела <40 кг: 15 мг/кг каждые 6 часов (не >2 г/сут) Дети с массой тела >40 кг: 0,5-1 г каждые 6-8 ч Кларитромицин ** Внутрь: 15 мг/кг/сутки в 2 приема Детям с весом более 30 кг 500 мг/сутки в 2 приема Линезолид ** Внутрь, в/в: Дети до 11 лет: 10 мг/кг каждые 8 ч Дети старше 12 лет: 0,6 г каждые 12 ч Меропенем ** В/в: Дети от 3 мес. до 11 лет: 10-20 мг/кг каждые 8 ч Дети старше 12 лет (или с массой тела > 50 кг): 1г каждые 8 ч Оксациллин** В/в, в/м: Дети до 3 месяцев - 60-80 мг/кг/сутки в 4 введения Дети от 3 месяцев до 2 лет - 1 г/сутки в 4 введения Дети от 2 до 6 лет - 2 г/сутки в 4 введения Дети старше 6 лет: 2-4 г/сутки в 4 введения Осельтамивир ** Внутрь: Дети от 1 года до 8 лет: ≤ 15 кг - 60 мг/сутки в 2 приема >15-23 кг - 90 мг/сутки в 2 приема 23-40 кг - 120 мг/сутки в 2 приема Дети старше 8 лет или с массой тела >40 кг - 150 мг/сутки в 2 приема Цефазолин** В/в, в/м: Дети от 1 месяца до 18 лет: 25-50 мг/кг/сутки (в тяжелых случаях 100 мг/кг/сутки) в 3-4 введения Цефдиторен (с 12 лет) Внутрь: Дети старше 12 лет: 0,2-0,4 г каждые 12 ч Цефепим ** В/в, в/м: Дети старше 2 месяцев с массой тела до 40 кг: 50 мг/кг каждые 12 ч (при тяжелых инфекциях – каждые 8 ч) Дети с массой тела > 40 кг: 1-2 г каждые 12 ч Цефотаксим ** В/в, в/м: Дети до 12 лет (или с массой тела < 50 кг) лет: 100-150 мг/кг/сутки в 2-4 введения Дети старше 12 лет (или с массой тела > 50 кг): 1-2 г каждые 6-8 ч Цефтаролин а фосамил** В/в: Дети от 2 месяцев до 2 лет: 6 мг/кг каждые 8 ч Дети от 2 до 12 лет: 12 мг/кг (максимально 400 мг) каждые 8 ч Дети старше 12 лет (или с массой тела ≥ 33 кг): 600 мг каждые 12 ч Цефтриаксон ** В/в, в/м: Дети до 12 лет: 20-80 мг/кг каждые 24 ч Дети старше 12 лет (или с массой тела > 50 кг): 1-2 г каждые 24 ч Цефуроксим** Внутрь: Дети от 3 месяцев до 12 лет: 15 мг/кг (но не более 250 мг) каждые 12 ч Дети старше 12 лет: 500 мг каждые 12 ч Эртапенем ** В/в, в/м: Дети от 3 месяцев до 13 лет: 15 мг/кг каждые 12 ч (но не более 1 г/сутки) Дети старше 13 лет: 1 г каждые 24 ч Рекомендуется в большинстве случаев продолжать антибактериальную терапию при пневмонии в течение 7-10 дней с целью достижения оптимального эффекта терапии. Возможны и более короткие (5-6 дней), и более длительные курсы антибактериальной терапии в зависимости от клинической ситуации [2, 75,91]. (УУР — А; УДД— 2) Комментарии: Единого мнения по длительности антибактериальной терапии при ВП у детей нет. При правильно назначенной АБТ ВП через 48-72 часа наступает клиническое и лабораторное улучшение: температура тела снижается < 38,0°С, появляется аппетит, снижается уровень СРБ. При деструктивных пневмониях такой эффект может наступить позже — через 72—96 часов. Курс лечения при ВП нетяжелого течения составляет 5—10 дней. Наиболее изучены 10-дневные курсы антибиотиков, но также доказана эффективность коротких курсов терапии (5-7 дней)[ 88 , 92 , 93 ]. Пневмонии с тяжелым течением, в том числе непневмококковые пневмонии (особенно MRSA-этиологии), могут требовать более длительных курсов антибактериальной терапии — 14 дней и более [ 94 ]. При отсутствии бактериемии или у детей с бактериемией, но без вторичных очагов инфекции можно перейти с внутривенной АБТ на прием препарата внутрь через 2—3 дня после начала парентеральной терапии. Смена парентеральной АБТ на пероральную зависит от динамики клинических и параклинических симптомов (лихорадки, кашля, тахипноэ, потребности в дополнительном кислороде, повышения активности и аппетита, купирование лейкоцитоза, снижение уровня СРБ)[ 95 ]. При отсутствии положительной динамики или при ухудшении симптомов в течение 48—72 часов после начала АБТ следует провести дополнительные исследования (см. раздел «диагностика») При синпневмоническом плеврите или эмпиеме плевры рекомендуется продолжать АБТ в течение 2—3 недель с целью достижения оптимального эффекта [56,96]. (УУР — С; УДД— 3) Комментарий: Продолжительность АБТ при плеврите и эмпиеме плевры зависит от адекватности дренирования плевральной полости (при необходимости) и общего ответа на лечение. 3.1.2. Противовирусная терапия Рекомендуется в максимально ранние сроки назначить этиотропную противовирусную терапию ингибиторами нейраминидазы Осельтамивиром** с возраста 1 года на 5 дней или Занамивиром детям с ВП тяжелого течения при подозрении на грипп А и В во время эпидемического подъема заболеваемости гриппом с целью максимально эффективной терапии [2,49,97]. (УУР — С; УДД— 5) Комментарий: Поскольку максимально эффективна именно ранняя противовирусная терапия в первые 24-48 часов болезни, не следует откладывать лечение до получения результатов исследований на грипп. Отрицательные результаты исследований на грипп (особенно экспресс-тестов), не полностью исключают грипп. Лечение, начатое через 48 часов от появления клинических признаков болезни, может быть эффективно при наиболее тяжелых формах болезни. Осельтамивир** и занамивир показали небольшое сокращение времени до начала улучшения самочувствия при гриппе у взрослых. При применении осельтамивира** в постмаркетиноговом периоде показано увеличение риска тошноты, рвоты, психических расстройств у взрослых и рвоты у детей. Осельтамивир** не оказал протективного действия в отношении снижения смертности среди пациентов с гриппом 2009A / H1N1 [ 98 ]. При применении занамивира возможен бронхоспазм и другие аллергические реакции [ 99 ] Показано также развитие резистентности вирусов гриппа к ингибиторам нейраминидазы [ 100 ]. При принятии решения об использовании ингибиторов нейраминидазы следует соблюдать осторожность и учитывать баланс между пользой и вредом. 3.1.3. Другие виды лечения ВП При быстром наступлении эффекта от антибактериальных препаратов системного действия другие виды терапии следует назначать по строгим показаниям, избегая полипрагмазии. Детям с ВП при повышении температуры тела > 39—39,5°C рекомендуется жаропонижающая терапия: препараты группы «Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты» (ибупрофен** с 3 месяцев (от 5 кг) дозирование препарата в соответствии с инструкцией [101], возможен прием каждые 6-8 ч (максимально 30 мг/кг/сут) или препараты группы «Другие анальгетики и антипиретики» (парацетамол** с 2-3 месяцев в дозе 10—15 мг/кг по потребности, возможно каждые 6 ч (максимально 60 мг/кг/сут). Жаропонижающую терапию назначают при судорогах или если пациент плохо переносит температуру [102]. (УУР — С; УДД — 5) Комментарий: У детей с хронической патологией и (или) при выраженном дискомфорте, связанном с лихорадкой, возможно назначение препаратов, обладающих жаропонижающим действием при температуре 38 °C и выше. Если с лихорадкой справиться не удается, можно перейти с одного препарата, обладающего жаропонижающим действием на другой, продолжив монотерапию. Чередование этих двух препаратов, обладающих жаропонижающим действием или применение комбинированных препаратов не имеет существенных преимуществ перед монотерапией одним из этих лекарственных средств. Плановый прием препаратов, обладающих жаропонижающим действием, не рекомендуется. Препараты, обладающие жаропонижающим действием, могут затруднять оценку эффекта лечения, порождая чувство ложного благополучия. Рекомендуется поддерживать адекватный уровень гидратации у детей с ВП. Потребность в жидкости покрывается оральным приемом по желанию, обычно в объеме 50—70% от расчетного суточного объема. Можно давать растворы с низким содержанием натрия, к растворам с высоким содержанием натрия добавляют до 1/2 объема воду, чай, соки. При необходимости (в основном, растворы лекарств) в вену вводят не более 1/6 от расчётного объема – 25—30 мл/кг/сут [11,37]. (УУР – С; УДД – 5) Комментарий : У пациентов с ВП, особенно тяжелой, вследствие выброса антидиуретического гормона задержка воды снижает потребность в жидкости. Инфузии даже в объеме расчетной суточной потребности, чреваты гипергидратацией, отеком легких и мозга, что нередко выявляется при аутопсии таких детей, умерших от пневмонии, как непосредственная причина смерти. Коррекцию ацидоза рекомендовано проводить при BE -10 и ниже. Введение щелочных растворов (растворы электролитов/растворы, влияющие на водно-электролитный баланс) без исследования кислотно-основного состояния и газов крови категорически не рекомендуется [103,104]. (УУР — С; УДД — 5) Не рекомендуется рутинно использовать у детей с ВП ингаляционную терапию, так как она не имеет обоснований, эффективность ингаляций селективными бета 2-адреномиметиками, ингаляционными глюкокортикоидами, аминофиллином не доказана [105,106]. (УУР — С; УДД — 5) Не рекомендуется рутинно использовать у детей с ВП противокашлевые препараты и средства для лечения простудных заболеваний, отхаркивающие препараты, муколитические препараты, в том числе патентованные препараты с растительными компонентами, в отсутствие хронической патологии дыхательных путей [74,107,108]. (УУР — C; УДД — 5) При метапневмоническом плеврите рекомендуются кортикостероиды системного действия — обычно #преднизолон** (внутрь 1 мг/кг/сутки в течение 3—4 дней)), который способствует снижению лихорадки и СОЭ за 1—2 суток, улучшает общее состояние, что позволяет быстро выписать пациентов (Таблица 5) [11,37,43,84,85,109]. (УУР — С; УДД— 5) Комментарий: дискуссия в мировой литературе о стероидной терапии пневмоний и плеврита пока не выявила общего мнения. Показана эффективность дексаметазона** у детей с «простым» плевритом (его характеристики совпадают с таковыми МПП) [ 110 ]. Не рекомендуется рутинное использование витаминов, в том числе колекальциферол**, при лечении пневмонии у детей ввиду отсутствия доказательств их эффективности в данной ситуации [112,113,114,115]. (УУР — С; УДД— 1) 3.1.4 Терапия осложненных пневмоний. 3.1.4.1 Оксигенотерапия Детям с диагнозом пневмония с гипоксемией (при SpO2 ≤ 92% при дыхании комнатным воздухом) рекомендуется назначать дополнительный (увлажненный) кислород через назальные канюли, аппарат искусственной управляемой вентиляции легких и оксигенотерапии или лицевую маску с целью дополнительной дотации кислорода и снижения нагрузки на органы дыхания и сердечно-сосудистую систему. Целевое значение SpO2 – более 92% [116]. (УУР – С; УДД – 4) Комментарий: Если носовое дыхание затруднено из-за слизистых выделений, необходимо аккуратно очистить носовые ходы аспиратором. Ажитация может быть признаком гипоксии! Высокопоточная оксигенотерапия через назальные канюли или аппарат для CPAP-терапии все чаще, хотя и с осторожностью, используются у детей с респираторным дистрессом с целью избежать интубации и механической вентиляции. Пациентам с тяжелой пневмонией рекомендовано проведение кардиореспираторной поддержки или экстракорпоральной мембранной оксигенации по показаниям в отделении интенсивной терапии с целью поддержания жизненно важных функций организма [56]. (УУР – С; УДД – 5) Детям с деструктивными пневмониями не рекомендуется смена назначенного антибактериального препарата системного применения, после снижения температуры следует перейти на пероральный препарат [56, 105]. УУР – С; УДД – 5) Комментарий: температура тела снижается обычно после опорожнения некротических полостей, что сопровождается приступом кашля, болей, одышкой (при развитии пневмоторакса). 3.1.4.2 Ведение пациентов с абсцессом легкого или некротизирующей (деструктивной) пневмонией Детям с осложнениями, ассоциированными с пневмонией (абсцессом легкого или деструктивной пневмонией), рекомендуется назначать стартовую терапию внутривенными АБП [2]. (УУР – С; УДД – 5) Комментарий: Сохраняющийся периферический абсцесс, не сообщающийся с бронхом, может быть дренирован при помощи эндоскопической аспирации под рентгенологическим контролем. Однако в большинстве случаев происходит самопроизвольное дренирование абсцесса в бронхи, и хирургическое вмешательство не требуется. 3.2. Хирургическое лечение пневмонии Детям с пневмонией, осложненной плевритом, рекомендовано рассмотреть проведение пункции плевральной полости в зависимости от объема плеврального выпота и выраженности дыхательных нарушений с целью уточнения диагноза и дренирования плевральной полости (Таблица 10) [2]. (УУР – С; УДД – 5) Комментарий: при небольшом или умеренном выпоте (менее 10 мм), а также при положительном эффекте лечения пункция не показана. При массивном выпоте плевральная пункция с удалением жидкости позволяет оценить ее качество (Цитологическое исследование плевральной жидкости) и провести бактериаологическое исследование (микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность с определением чувствительности возбудителя к антибиотикам и другим лекарственным препаратам, микроскопическое исследование нативного и окрашенного препарата плевральной жидкости), а также ПЦР-исследование плевральной жидкости. Дренирование показано, если после 1-2 пункций рецидивируют симптомы сдавления легкого быстро накапливающимся гнойным экссудатом [ 11 , 37 , 117 ]. Не рекомендуется проведение анализа рН и содержания в плевральной жидкости сахара, белка, лактатдегидрогеназы, так как эти показатели обычно не влияют на терапевтическую тактику. Таблица 10. Показания для пункции и дренирования плевральной полости при плеврите [2]. Размер выпота Бактериология Риск неблагоприятного исхода Дренаж или торакоскопическая санация Небольшой, <10 мм в латеральном синусе a или затемнение <1/4 гемиторакса b Не известна или отрицательный результат микробиологического исследования плевральной жидкости Низкий Не показаны Умеренный, >10 мм в латеральном синусе a , затемнение >1/4, но <1/2 гемиторакса b Результат микробиологического исследования плевральной жидкости отрицательный или положительный Умеренный Не показаны, если у пациента нет дыхательной недостаточности и плавральная жидкость не гнойная (получение плевральной жидкости с помощью торакоцентеза может помочь в определении наличия/отсутствия гнойного выпота и определить показания для проведения дренажа плевральной полости, при получении плевральной жидкости с помощью дренажного катетера достигается и диагностическая и терапевтическая цель) Показаны, если у пациента есть дыхательная недостаточность или если плевральная жидкость гнойная Большой, затемнение более половины гемиторакса b Положительный результат микробиологического исследования плевральной жидкости Высокий Да — в большинстве случаев a на прямой рентгенограмме в положении лежа на боку на пораженной стороне b на вертикальном прямом снимке "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" При своевременном адекватном лечении неосложненной ВП реабилитации не требуется. Закаливание возобновляют через 2 недели, занятия спортом — через 6 недель (после осложненной пневмонии — через 12 недель). Детей, перенесших осложненную ВП, рекомендовано наблюдать 4—6 месяцев, детям, перенесшим плеврит, особенно с отложением фибрина, рекомендованы лечебная физкультура, дыхательная гимнастика. [118] (УУР – С; УДД – 5) "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Одним из главных направлений в профилактике пневмонии, в т.ч., тяжелого течения, является своевременная вакцинация Рекомендовано всем детям при условии отсутствия противопоказаний проведение вакцинации против инфекции H . influenzae b с целью профилактики развития пневмонии, вызванной данным возбудителем [119]. (УУР — B ; УДД — 1) Комментарии: вакцинация против инфекции H.influenzae b проводимая более чем в 184 странах снизила заболеваемость ее инвазивными формами до уровня <1—2 на 100 тыс. детей 0—5 лет [ 120 ]. Элиминация H . influenzae b вызвала некоторый рост доли других типов H.influenzae, прежде всего типа а ( Hia ), особенно у северных народов США и Канады, где поставлен вопрос о создании Hia -вакцины и ведутся соответствующие разработки [ 121 ]. Рекомендовано всем детям при условии отсутствия противопоказаний проведение вакцинации против пневмококковой инфекции с целью профилактики пневмонии, вызванной данным возбудителем [122,123,124,125,126]. (УУР — А; УДД — 1) Комментарий: вакцинация снизила частоту вызванных вакцинными серотипами бактериемических пневмоний у детей в США на 74-91% , частоту всех пневмококковых пневмоний на 63% (с плевритом— на 53%), всех ВП - на 16 %, амбулаторных визитов детей ≤5 лет по поводу пневмонии - на 68%. После внедрения вакцины для профилактики пневмококковых инфекций (13-ти валентной) снижение частоты госпитализации составило до 2 лет на 21%, 2-5 лет – на 17% и > 5 лет – на 4% . Через 3-5 лет после начала вакцинации частота инвазивных пневмоний нарастает за счет не-вакцинных серотипов (чаще серотипы 10А, 11А и 15-я серогруппа), не достигая довакцинального уровня. Это побуждает к созданию вакцин, содержащих 15-20 серотипов. Рекомендуется всем детям при условии отсутствия противопоказаний вакцинация против кори и коклюша, а также ежегодная вакцинация против гриппа с целью профилактики развития пневмонии [49]. (УУР — С; УДД —5) Родителей и взрослых, ухаживающих за детьми до 6 месяцев, рекомендуется вакцинировать от вируса гриппа с целью профилактики заболевания гриппом, в т.ч., пневмонией у детей [2] (УУР — С УДД — 5) Младенцам из групп высокого риска тяжелого течения РСВ-инфекции рекомендуется проводить сезонную иммунопрофилактику моноклональными антителами к РСВ (паливизумаб**) (см. КР «Острый бронхиолит») [ 2 ] (УУР — С УДД — 5) Рекомендуется исключить контакт всех детей с табачным дымом (в том числе пассивное курение) с целью профилактики бронхитов и предотвращения других патологических эффектов данного воздействия [127]. (УУР — А; УДД — 2) . "},{"id":"doc_6","title":"6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания","content":" Лечение неосложненной внебольничной пневмонии в большинстве случаев осуществляется амбулаторно. Госпитализация требуется для детей с тяжелым течением пневмонии, с признаками осложненной пневмонии, после неэффективной стартовой терапии ПМП. До наступления эффекта от терапии пациентам с тяжелой пневмонией рекомендуется постельный режим, после снижения температуры — полупостельный, через 3—5 дней — общий с прогулками. Важно проветривание помещения. Должны быть госпитализированы в круглосуточный стационар дети с ВП в следующих случаях: Дети с симптомами дыхательной недостаточности (Таблица 4) и гипоксемией (SpO 2 ≤ 92%); Дети с тяжелой ВП; Дети с осложненной ВП; Дети первых 6 месяцев жизни с бактериальной ВП; Дети с вероятной или верифицированной пневмонией, вызванной возбудителем с высокой вирулентностью (например, метицилин-резистентный штамм S. aureus ); Дети с пневмонией, адекватный уход за которыми и лечение в домашних условиях не могут быть обеспечены на должном уровне. Комментарий: дети с нетяжелой пневмонией, без гипоксемии ( SpO 2 > 92%), не имеющие «опасных» признаков (могут пить, нет повторной рвоты, нет судорог, нарушения сознания, нет тяжелой недостаточности питания) могут получать лечение пероральными антибиотиками в домашних условиях. Дети с ВП должны быть госпитализированы в отделение интенсивной терапии с круглосуточным кардиореспираторным мониторированием в следующих случаях: Если ребенку требуется искусственная вентиляция легких; Если ребенку требуется неинвазивная искусственная вентиляция легких (Аппарат для CPAP-терапии); Если нарастает ДН, имеет место постоянная тахикардия, или ребенок нуждается в кардиотонической поддержке; Если у ребенка сохраняется SpO 2 ≤92%, несмотря на адекватную оксигенотерапию; Если у ребенка нарушено сознание. Ведение пациентов с недостаточным ответом на проводимую терапию Основной критерий эффективности антибактериальной терапии — снижение лихорадки до значений ниже 38°С и купирование дыхательной недостаточности. Детям, которые не отвечают на проводимое в течение 48—72 часов лечение, необходимо провести следующее: - клиническое и лабораторное обследование для оценки динамики состояния (общий (клинический) анализ крови развернутый, исследование уровня С-реактивного белка (СРБ), другие тесты – по показаниям) - рентгенологическое исследование для оценки динамики легочных и плевральных изменений - при наличии показаний — решение вопросов о плевральной пункции, о смене антибиотика. Критерии выписки из стационара Пациент может быть выписан из стационара при документированном общем улучшении состояния, включая активность, аппетит, снижение лихорадки и при SpO 2 более 95% при дыхании комнатным воздухом в течение не менее 12—24 часов. Пациент не может быть выписан из стационара, если у него сохраняется ДН, тахипноэ или тахикардия. Обязательное условие выписки ребенка на ранних сроках — если родители способны обеспечить адекватное завершение лечения в домашних условиях. Комментарий: ранняя выписка из стационара при быстром эффекте лечения (на 3—4 день, если есть условия дома) – в т. ч. при повышенной СОЭ, сохранении кашля и аускультативных изменений в легких, позволяет избежать суперинфекции. Дети, находившиеся на ИВЛ, могут быть переведены из отделения интенсивной терапии не ранее чем через 12—24 часа после экстубации при условии стабильного состояния и рентгенологического подтверждения отсутствия нарастания плеврального выпота или пневмоторакса. "},{"id":"doc_7","title":"7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)","content":" Исходы и прогноз пневмонии зависят от тяжести течения, наличия осложнений, иммунного статуса пациента. В большинстве случаев при своевременном и адекватном лечении прогноз внебольничной пневмонии благоприятный. Несвоевременно или неправильно леченая пневмония может закончиться развитием пневмосклероза и деформацией бронхов в зоне поражения. Такие исходы сейчас редки, в основном у детей с муковисцидозом, пороками развития бронхиального дерева, первичной цилиарной дискинезией и иммунодефицитными состояниями. Вместе с тем смертность от пневмоний остается высокой, особенно в развивающихся странах (см. раздел «эпидемиология»). Анализ факторов, влияющих на прогноз внебольничной пневмонии, показывает ключевую роль практического применения и следования национальным рекомендациям при выборе терапевтической тактики [128]. Важнейшую роль играет как можно более раннее назначение антибиотиков [129,130, 132]. Позднее обращение за помощью может значительно ухудшить прогноз пневмонии. Серьезной причиной неблагоприятного исхода является избыточная гидратаци, в т.ч. внутривенные инфузии жидкости (см. подраздел 3.1.3). "},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" Таблица 1. Организационно-технические условия оказания медицинской помощи Вид медицинской помощи Первичная и специализированная медицинская помощь Условия оказания медицинской помощи Амбулаторно / в дневном стационаре / стационарно Форма оказания медицинской помощи Неотложная Таблица 2. Критерии качества медицинской помощи детям при ВП № Критерии качества Уровень убедительности рекомендаций Уровень достоверности доказательств Выполнен осмотр врачом-педиатром/врачом общей практики (семейный врач) и врачом-пульмонологом при необходимости. При осложненных формах течения пневмонии выполнен осмотр врачом-детским хирургом/врачом-торакальным хирургом. С 5 Оценено наличие признаков тяжести В 1 Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый при диагностике В 3 Выполнено исследование уровня СРБ в сыворотке крови при сомнении в диагнозе пневмонии или ее типа при диагностике В 3 Проведена противомикробная терапия с учетом наиболее вероятного возбудителя и его чувствительности в регионе (при отсутствии медицинских противопоказаний) А 1 При неэффективности противомикробной терапии в течение 24-48 часов приняты необходимые меры коррекции лечения С 5 Выполнено ингаляционное введение кислорода до достижения сатурации 95% и более (при сатурации менее 92%) В 3 Проводится поддержка адекватного уровня гидратации оральным приемом по желанию, обычно в объеме 50—70% от расчетного суточного объема или, при необходимости, внутривенно: с ограничением объема в/в инфузий не более 1/6 от расчетного объема- 25 - 30 мл/кг/сут С 5 При метапневмоническом плеврите назначены кортикостероиды системного действия С 5 "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Баранов А.А. , академик РАН, д.м.н., почетный Президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, главный внештатный специалист педиатр Минздрава России, профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) Козлов Р.С., член-корреспондент РАН, профессор, д.м.н, ректор ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Главный внештатный специалист Минздрава России по клинической микробиологии и антимикробной резистентности, Президент МАКМАХ Намазова-Баранова Л.С. , академик РАН, профессор, д.м.н., Президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России Андреева И.В., ст.н.с., доцент, НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, член МАКМАХ Бакрадзе М.Д, д.м.н., профессор, член Союза педиатров России Вишнёва Е.А., д.м.н., заместитель руководителя по науке НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России Карасева М.С. – врач-педиатр, научный сотрудник отдела стандартизации и изучения основ доказательной медицины НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Кузнецова Т.А. , д.м.н., профессор, член Союза педиатров России Куличенко Т.В. , д.м.н., профессор РАН, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, эксперт Всемирной Организации Здравоохранения, член Союза педиатров России Лашкова Ю.С. , к.м.н., эксперт-аналитик ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, врач отделения неотложной педиатрии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, член Союза педиатров России. Лютина Е.И. , к.м.н., профессор, член Союза педиатров России Манеров Ф.К. , к.м.н., профессор, член Союза педиатров России Маянский Н.А., д.м.н., профессор РАН, заведующий центром лабораторной диагностики Российской детской клинической больницы Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Платонова М.М. – к.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, врач-пульмонолог Полякова А.С. , к.м.н., член Союза педиатров России Селимзянова Л.Р. , к.м.н., член Союза педиатров России, доцент кафедры педиатрии и детской ревматологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России Таточенко В.К. , д.м.н., профессор, советник директора ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, член Союза педиатров России Старовойтова Е.В ., к.м.н., член Союза педиатров России Стецюк О.У., ст.н.с., НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, член МАКМАХ Федосеенко М.В ., к.м.н., заведующая отделом разработки научных подходов к иммунизации пациентов с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями, ведущий научный сотрудник, врач-педиатр НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России Чащина И.Л., член Союза педиатров России Харькин А.В. , д.м.н., член Союза педиатров России Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи педиатры Врачи инфекционисты Врачи общей врачебной практики (семейные врачи) Врачи аллергологи-иммунологи Врачи рентгенологи Врачи функциональной диагностики Врачи пульмонологи Студенты медицинских ВУЗ Обучающиеся в ординатуре При разработке КР соблюдались принципы, являющиеся залогом высококачественных и надежных клинических рекомендаций. Методы, использованные для сбора/селекции доказательств Поиск в электронных базах данных. Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств Доказательной базой для публикации являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 10 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств Консенсус экспертов. Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1). Методы, использованные для анализа доказательств : Обзоры опубликованных мета-анализов; Систематические обзоры с таблицами доказательств. Описание методов, использованных для анализа доказательств С целью исключения влияния субъективного фактора и минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, по меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт. Методы, использованные для формулирования рекомендаций Консенсус экспертов. Метод валидации рекомендаций - Внешняя экспертная оценка - Внутренняя экспертная оценка Описание метода валидации рекомендаций Представленные рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, установившими, что доказательства, лежащие в основе настоящих рекомендаций, доступны для понимания. С настоящими рекомендациями ознакомлены педиатры, которые указали на доходчивость изложения и их важность, как рабочего инструмента повседневной практики. Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы и, в случае необходимости, вносились поправки в клинические рекомендации. Экономический анализ Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались. Консультация и экспертная оценка Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций. Рабочая группа Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематической ошибки при разработке рекомендаций сведен к минимуму. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и (или) их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Связанные документы","content":" Порядки оказания медицинской помощи: Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н \"Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи\" Критерии оценки качества медицинской помощи: Приказ Минздрава России 203н от 10 мая 2017 г. «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи». Инструкции по применению лекарственных препаратов: https://grls.rosminzdrav.ru/ Примеры формулировки диагноза: В формулировке диагноза внебольничной пневмонии необходимо отразить нозологическую форму с указанием предполагаемой или верифицированной этиологии, локализацию и распространенность легочного воспаления, степень тяжести, наличие осложнений, сопутствующие заболевания. Внебольничная пневмония, пневмококковая, сегментарная (С5) правого легкого, легкое течение. Внебольничная пневмония, микоплазменной этиологии, двусторонняя полисегментарная (С7,8 правого легкого, С5,6 левого легкого), тяжелое течение. Внебольничная пневмония неустановленной этиологии, левосторонняя нижнедолевая, тяжелое течение. Метапневмонический плеврит. "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента","content":" "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациентов","content":" Что такое пневмония? Пневмония — это воспаление лёгких, вызванное инфекцией. При пневмонии альвеолы (мелкие воздушные мешочки, из которых состоят лёгкие) наполняются жидкостью и гноем, из-за чего кислород сложнее проникает в кровь при дыхании. Каковы симптомы пневмонии? У человека, болеющего пневмонией, могут быть лихорадка (повышенная температура тела), кашель, затруднённое дыхание. Симптомы пневмонии зависят от возраста и инфекции, которая вызвала пневмонию. Симптомы пневмонии включают: учащённое дыхание (иногда это единственный симптом); дыхание с «кряхтением», иногда «свистящее» дыхание («свистящее» дыхание чаще бывает при бронхите, чем при пневмонии); дыхание с усилием (при этом могут наблюдаться раздувание крыльев носа, дыхание животом, усиленная работа межрёберных мышц); кашель; боли в животе (появляются из-за кашля и дыхания с усилием); повышенную температуру, часто — озноб (ребёнок горячий и дрожит от холода); рвоту; боли в грудной клетке; вялость; потерю аппетита и жажды (у старших детей), слабое сосание (у младенцев), что может привести к обезвоживанию; в тяжёлых случаях — синеватый или серый оттенок губ и ногтевых пластин. Если пневмония развилась в нижних отделах лёгких (ближе к животу), то лихорадка, боли в животе или рвота могут проходить без нарушения дыхания. Что вызывает пневмонию? Пневмонию вызывают различные микробы, в том числе вирусы, бактерии, грибы и паразиты. Чаще всего бывает бактериальная пневмония. Некоторые симптомы указывают, какой именно инфекционный агент вызвал пневмонию. Например, у детей школьного возраста пневмония часто связана с микоплазменной инфекцией, при которой помимо обычных симптомов пневмонии отмечаются боль в горле, головная боль и сыпь. У детей первого года жизни встречается хламидийная пневмония, которая сопровождается хорошим самочувствием без лихорадки, но с покраснением глаз. Если пневмония связана с коклюшем, у ребёнка могут быть длительные приступы кашля, при которых лицо синеет из-за недостатка кислорода и возникает характерный звук (реприз), когда ребёнок шумно вдыхает воздух. Инкубационный период между попаданием микробов в организм и появлением симптомов болезни бывает разным, что зависит от микроба (например, для респираторно-синцитиального вируса он составляет 4—6 дней, а для вируса гриппа — от 18 до 72 часов). Как врач диагностирует пневмонию? Врач может заподозрить пневмонию у ребёнка после осмотра. Он определит общее состояние ребёнка, проведёт аускультацию (выслушивание) лёгких. Могут потребоваться рентгенография лёгких и анализы крови. Как лечат пневмонию? Если врач диагностировал бактериальную пневмонию, потребуется лечение антибиотиком. Чаще всего можно принимать антибиотик через рот дома. Какой антибиотик принимать, скажет врач в зависимости от того, какую инфекцию н подозревает. Если пневмония связана с вирусом гриппа, а сроки болезни ранние, врач назначит препарат, который эффективен против этого вируса. Ребёнка с пневмонией необходимо госпитализировать в том случае, если: необходимо дышать дополнительным кислородом; у ребенка имеются осложнения пневмонии; инфекция из лёгких распространилась и попала в кровь; у ребёнка хроническое заболевание, которое влияет на иммунитет; у ребёнка повторяющаяся рвота и он не может принимать лекарства внутрь; у ребёнка коклюш; на фоне лечения пневмонии нет улучшений в течение 48 часов. В больнице ребёнку назначат внутривенные антибиотики и, при необходимости, ингаляции. В самых тяжёлых случаях может потребоваться лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии. Как родители могут помочь своему ребёнку? Человек, болеющий пневмонией, должен отдыхать и пить много жидкости, пока организм борется с инфекцией. Выполняйте все назначения врача, в том числе, по длительности курса лечения, частоте и времени приема лекарственных препаратов. Не давайте лекарства без согласования с доктором. Измеряйте температуру тела ребёнка утром и вечером, сообщайте врачу, если она держится выше 38 °С у ребёнка младше 6 месяцев и 38,9 °С у старших детей. Следите, чтобы губы и ногтевые пластины вашего ребёнка были розовыми. Если они стали синеватыми или серыми, срочно обращайтесь к врачу! Это означает, что организм через лёгкие не получает достаточно кислорода. Как долго протекает пневмония? Если назначено правильное лечение, человек выздоравливает от бактериальной пневмонии обычно в течение 1—2 недель. Для полного выздоровления от микоплазменной или вирусной пневмонии может потребоваться 4—6 недель. Пневмония заразна? Сама пневмония не заразна, но вирусные и бактериальные инфекции, которые могут её вызывать, заразны. Когда микробы присутствуют в выделениях изо рта или из носа инфицированного человека, они могут распространяться с кашлем и чиханием. Микробы могут распространяться через общую посуду и столовые приборы, полотенца и носовые платки. Можно ли предотвратить пневмонию? В некоторых случаях пневмонию можно предотвратить с помощью вакцинации, (например, пневмонию, связанную с гемофильной инфекцией типа В, пневмококком, гриппом и коклюшем). Вакцинация против гриппа особенно важна для людей с хроническими болезнями сердца и лёгких, а также бронхиальной астмой. Недоношенные дети должны получать защиту от РС-вируса путём введения готовых антител (пассивная иммунизация), так как РС-вирусная инфекция тоже может привести к пневмонии у младенцев. Когда нужно обратиться к врачу? К врачу нужно обратиться при любых симптомах пневмонии у ребёнка, особенно если: ребёнку трудно дышать или дыхание учащено; губы или ногтевые пластины синеватые или серые; температура тела выше 38 °С у ребёнка младше 6 месяцев или выше 38,9 °С у ребёнка старше 6 месяцев. "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г.","content":" Не применяются "}]}
  • C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

    {"id":"529_1","name":"C91.0 Острый лимфобластный лейкоз","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":" 1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – это злокачественное заболевание системы кроветворения, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией опухолевого клона из клеток ‒ кроветворных предшественников линий лимфоидной дифференцировки, составляющего не менее 25% от других ядерных клеточных элементов костного мозга, с возможным вовлечением в процесс различных органов и систем (лимфоидная ткань любой локализации), и в своем естественном течении неизбежно приводящее к фатальному исходу [1–6]. 1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Точные причины развития ОЛЛ неизвестны. Рассматривается возможная роль различных предрасполагающих факторов (генетических, вирусных, радиация, химическое и физическое воздействие и др.), однако их точное влияние на развитие ОЛЛ на сегодняшний день не установлено. По современным представлениям в основе патогенеза ОЛЛ лежит мутация стволовой кроветворной клетки, которая приводит к потере способности к нормальной клеточной дифференцировке и нарушениям в процессах пролиферации и апоптоза. Мутантный клон достаточно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз. Вытеснение нормальных гемопоэтических клеток и замещение их опухолевыми клетками, неспособными к созреванию, закономерно приводит к уменьшению в периферической крови зрелых клеток с развитием анемии, гранулоцитопении, лимфопении и тромбоцитопении, что проявляется соответствующей клинической картиной. Опухолевые клетки могут покидать костный мозг и инфильтрировать различные органы и ткани (селезенку, печень, лимфоузлы, тимус, центральную нервную систему (ЦНС), кожу и др.) [1–6]. 1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) ОЛЛ составляет около 25 % от всех злокачественных опухолей у пациентов в возрасте до 18 лет и является самым частым онкологическим заболеванием детского возраста. Заболеваемость составляет около 4 на 100 000 детского населения. Пик заболеваемости ОЛЛ у детей приходится на дошкольный возраст (2 – 5 лет при медиане 4,7 года). Несколько чаще болеют мальчики – соотношение 1,6:1 для В-линейного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ [2,3,5]. 1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем С91.0 – острый лимфобластный лейкоз. 1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Классификация острого лимфобластного лейкоза у детей согласно ВОЗ является общепринятой [2,7–10]: ОЛЛ из В-клеток предшественников (ВП-ОЛЛ) Без специфических характеристик (NOS – not otherwise specified) Цитогенетические подгруппы: t (9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1, Ph+-ALL t (v;11q23); перестройка KMT 2 A (ранее MLL ) t(12;21)(p13;q22.1), ETV6-RUNX1 (ранее TEL-AML ) с гипердиплоидией с гиподиплоидией t(5;14)(q31.1;q32.1); IGH / IL 3 t (1;19)(q23;p13.3), TCF 3- PBX 1 «условные/предварительные» подгруппы (provisional entity) BCR - ABL 1 -подобный iAMP21 ОЛЛ из Т-клеток предшественников (Т-ОЛЛ) «условная/предварительная» подгруппа (provisional entity) ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (ETP-ALL) Традиционно выделяют ОЛЛ из В-клеток-предшественников (ВП-ОЛЛ) и Т-линейный ОЛЛ (T-ОЛЛ). Среди цитогенетических подгрупп, выделяемых при ВП-ОЛЛ, в последнем пересмотре (2016 г.) классификации ВОЗ были добавлены две новые подгруппы: BCR - ABL 1 -подобный (он же Ph-подобный ОЛЛ) и ВП-ОЛЛ с iAMP21 (внутрихромосомная амплификация части 21 хромосомы). Среди Т-ОЛЛ отдельные генетические подгруппы не выделяются, однако, описаны наиболее часто встречающиеся мутации, такие как перестройки генов TAL 1, TLX 1, TLX 3, LMO 1, LMO 2 и др., а также мутации в генах NOTCH 1, FBXW7, PTEN , которые могут оказывать влияние на прогноз заболевания. Согласно последней версии классификации ВОЗ среди Т-ОЛЛ отдельно выделяется ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (early T-cell precursor ALL, ETP-ОЛЛ), имеющий характерный иммунофенотип. 1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Длительность анамнеза заболевания от момента появления первых клинических признаков до морфологической верификации диагноза составляет от нескольких недель до нескольких месяцев. Клиническая картина определяется степенью нарушения функций костного мозга (анемия, геморрагический синдром и развитие инфекций различной степени тяжести) и наличием опухолевой массы (органомегалия, большое количество опухолевых клеток в периферической крови, лимфоаденопатия и поражение средостения, ЦНС, кожи, яичек, лейкемическая инфильтрация сетчатки). В некоторых случаях наблюдается развитие болевого синдрома, связанного с поражением костей. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств и уровня убедительности рекомендаций) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований (КИ). Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны. Критерии установления диагноза/состояния : диагноз ОЛЛ устанавливают при обнаружении 25% и более бластных клеток в костном мозге (КМ), по морфологическим и цитохимическим признакам соответствующих лимфобластам. На основании определения иммунофенотипа бластных клеток с помощью проточной цитометрии устанавливают линейную принадлежность лимфобластов (Т-ОЛЛ, ВП-ОЛЛ). Определение цитогенетических подгрупп проводят на основании результатов молекулярно-генетического исследования [2,5–7] . 2.1 Жалобы и анамнез Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ при каждом приеме (осмотре, консультации) врача-гематолога/врача-онколога рекомендуется сбор анамнеза и жалоб для оценки состояния пациента, а также для выявления факторов, которые могут оказать влияние на выбор лечебной тактики [1–4]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: клинические симптомы ОЛЛ у детей обусловлены степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами и экстрамедуллярным распространением процесса. Пациенты с ОЛЛ могут предъявлять жалобы на слабость, лихорадку, недомогание, боли в костях и/или суставах, кровоточивость со слизистых оболочек (носовые, десневые, желудочно-кишечные и др. кровотечения), геморрагический синдром на коже, бледность. Распространение бластных клеток в лимфатические узлы и паренхиматозные органы приводит к лимфаденопатии, увеличению печени и селезенки, проявляющихся болями в животе, расширению средостения с возможным развитием синдрома сдавления, увеличению яичек у мальчиков. Проявлениями нейролейкемии могут быть симптомы поражения черепно-мозговых нервов, общемозговые, менингеальные симптомы [1–4] . Сбор анамнеза при ОЛЛ подразумевает тщательный расспрос о текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, сопутствующих системных заболеваниях и хронической патологии, наличии онкологических заболеваний у родственников. Обязателен сбор эпидемиологического анамнеза семьи: условия проживания, санитарно-гигиенический уровень окружения, наличие хронических инфекционных заболеваний у близких родственников. Очень важно уточнить, откуда поступил пациент: из дома или из других медицинских организаций. Если пациент в последнее время лечился в других медицинских организациях, обязательно нужно выяснить все детали терапии, в особенности противоинфекционной терапии, а также наличие или отсутствие различных лечебно-диагностических манипуляций, таких как катетеризация, наркоз, интубация, искусственная вентиляция легких. 2.2 Физикальное обследование Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ при первичном или повторном приеме, рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [1–4]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, а также детальную оценку состояния всех органов и систем и неврологического статуса. Особое внимание следует обратить на документирование проявлений основного заболевания (описание всех групп увеличенных лимфоузлов с размерами, размеры печени и селезенки – в сантиметрах ниже края реберной дуги по среднеключичной линии, размеры яичек у мальчиков, наличие/отсутствие лейкемидов на коже) и выявление возможных очагов инфекции. 2.3 Лабораторные диагностические исследования 2.3.1. Лабораторные исследования для верификации диагноза, оценки прогностических факторов и общего состояния пациента Верификация диагноза проводится с помощью цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга и периферической крови, многоцветной проточной цитометрии клеток костного мозга, цитогенетического и молекулярно-генетического анализа опухолевых лимфобластов [1–5,7] . Диагностический период не должен занимать более 2 суток (за исключением цитогенетического и молекулярно-биологического исследования). Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ при первичном приеме и во время проведения ХТ рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с обязательным дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для верификации диагноза, контроля терапии и выработки тактики ведения пациента [1–4]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: данные общего анализа крови позволяют судить о выраженности тромбоцитопении и анемии и необходимости проведения заместительной терапии компонентами крови. Общее количество лейкоцитов и наличие бластных клеток в периферической крови до начала терапии необходимо для последующего стадирования, определения группы риска и назначения адекватной терапии. Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ рекомендуется получение цитологического препарата КМ путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма) для верификации диагноза [1–4,7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: диагноз ОЛЛ ставится на основании обнаружения в пунктате костного мозга более 25% лейкемических клеток, для которых морфологически и цитохимически доказан один из вариантов лимфоидной дифференцировки. КМ аспирируется из 3–4 анатомических точек. Для пункций используются передние и задние гребни крыльев подвздошных костей. Морфологическая классификация ОЛЛ согласно группе ФАБ (Франко-Америко-Британская кооперативная группа) на основании размеров, строения ядра, наличия включений и других признаков подразделяет лимфобласты на группы L1, L2 и L3. В настоящее время острый лейкоз со зрелым В-фенотипом и L3-морфологией бластных клеток относится к группе неходжкинских лимфом и его диагностика и лечение должны проводиться согласно соответствующим клиническим рекомендациями [1–6]. Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ рекомендуется цитохимическое исследование препарата КМ для верификации диагноза [1–4,7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Цитохимическое исследование опухолевых клеток является важным для дифференциальной диагностики с другими вариантами лейкемии. При ОЛЛ в бластных клетках отсутствует активность миелопероксидазы и неспецифической эстеразы как ключевых маркёров нелимфоидных клеток-предшественников. Поэтому проведение этих двух цитохимических реакций – реакции на миелопероксидазу и реакции на неспецифическую эстеразу является обязательным [2–4]. Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ рекомендуется проведение иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в КМ для верификации диагноза, определения линейной принадлежности бластных клеток, группы прогностического риска и тактики терапии [1,2,14,3–6,10–13]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Мультипараметрическая проточная цитометрия, проводимая с целью точного определения иммунофенотипа лейкемического клона, занимает центральное место в диагностике ОЛЛ, позволяет провести дифференциальную диагностику с острыми миелоидными лейкозами и с острыми лейкозами со смешанным фенотипом [9] , являясь очень важным и обязательным методом для диагностики различных вариантов ОЛЛ, для стратификации на группы риска и для последующего определения МОБ [1–6] . В настоящее время для иммунологической классификации ОЛЛ используются система Европейской группы по иммунологической характеристике лейкозов ( European Group of Immunological Markers for Leukemias, EGIL) [11] с учетом позднее внесенных изменений, а также классификация ВОЗ [10] . Различные иммунофенотипические варианты болезни представлены в таблице 1. Среди как В-, так и Т-линейных ОЛЛ выделяют несколько вариантов, отличающихся степенью «зрелости» опухолевых клеток ( BI- BIV и TI- TIV), а также отдельную группу ОЛЛ из ранних Т-линейных предшественников ( ETP-ОЛЛ) [10,12,13] . Редкие случаи ВП-ОЛЛ с поверхностной экспрессией тяжелых и/или лёгких цепей иммуноглобулина на поверхности опухолевых клеток не имеют других признаков лимфомы/лейкоза Бёркитта (морфология L3 по классификации ФАБ, перестройки гена MYC, высокая скорость пролиферации). Такие случаи формально относят к BIV-иммуноварианту, но включают в общепринятое лечение ОЛЛ [13,14] . Панель антигенов для диагностики Т-ОЛЛ должна обязательно включать CD1 a и Т-клеточные рецепторы ( TCR). Таблица 1. Иммунофенотипическая классификация ОЛЛ по EGIL , 1995 [11] с учетом позднее внесенных изменений [13,14] : В-линейные ОЛЛ CD19 + и/или CD79a + и/или СD22cyt + и несоответствие критериям Т-ОЛЛ, ОМЛ, MPAL [10] ВI (Про-В-ОЛЛ ) CD10 ‒ iIg ‒ Ig - ВII («Common»-ОЛЛ ) CD10 + iIg ‒ Ig - BIII (Пре-В-ОЛЛ ) iIg + Ig - BIV (В-ОЛЛ ) Ig + Т-линейные ОЛЛ iCD3 + и несоответствие критериям MPAL [10] TI (Про-Т-ОЛЛ ) CD2 ‒ CD5 ‒ CD1a ‒ CD3 ‒ TCR ‒ TII (Пре-Т-ОЛЛ ) CD1a ‒ , CD2 + и/или CD5 + и/или CD8 + TIII (Кортикальный Т-ОЛЛ ) CD1a + TIV (Зрелый Т-ОЛЛ ) CD3 ++ , CD1a-TCR +/‒ Примечание: i – внутриклеточная экспрессия маркера Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ рекомендуется проведение цитогенетического исследования (кариотип) и молекулярно-генетического исследования (FISH-метод) на одну пару хромосом аспирата КМ с целью верификации диагноза, определения группы прогностического риска и тактики терапии [2–5,7,10,15–18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Цитогенетическое исследование лейкемических клеток должно обязательно включать в себя кариотипирование, исследование методом флуоресцентной in situ гибридизации ( FISH ) и ОТ-ПЦР для выявления всего спектра характерных перестроек. В настоящее время следующие транслокации однозначно имеют клиническое значение – t (9;22)( q 34; q 11)/ BCR - ABL 1; t (4;11)( q 21; q 23)/KMT2A-AFF1 и t (12;21)( p 13; q 22)/ ETV 6- RUNX 1, высокая гипердиплоидия, гипоплоидный кариотип, внутрихромосомная амплификация хромосомы 21 ( iAMP 21). Однако в последнем пересмотре классификации ВОЗ выделяется 9 цитогенетических подгрупп при ВП-ОЛЛ (см. «1.5. Классификация»), имеющих определенное прогностическое значение [10] . Учитывая выделение BCR-ABL1-подобных ОЛЛ в отдельную подгруппу, требующую в некоторых случаях отдельных терапевтических опций, крайне желательно инициальное определение перестроек генов CRLF 2, ABL 1, ABL 2, JAK 2, EPOR , PDGFRB и других, а также выделение группы так называемых I К ZF 1-плюс лейкозов (делеция гена IKZF1 в сочетании с делецией CDKN2A, CDKN2B, PAX5 или PAR1 в отсутствие делеции гена ERG). Определение других неслучайных перестроек желательно (особенно в рамках мультицентровых клинических исследований), однако их клиническое значение для принятия терапевтических решений остаётся неясным. Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ в диагностический период и в процессе терапии рекомендуется проведение спинномозговой пункции с обязательным последующим исследование уровня белка в спинномозговой жидкости, исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости, микроскопическим исследованием спинномозговой жидкости, подсчетом клеток в счетной камере (определение цитоза) и цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости для подтверждения/исключения поражения ЦНС, определения группы прогностического риска и выбора тактики терапии [1–6,16,17,19]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Исследование ликвора обязательно для подтверждения/исключения диагноза поражения ЦНС (нейролейкемии), что необходимо для точного определения группы риска и назначения адекватной терапии. В результате анализа ликвора возможны следующие варианты: CNS 1 – пункция не травматичная (<10 эритроцитов/мкл), отсутствие лейкемических клеток CNS 2 – пункция не травматична, <10 лейкоцитов/мкл, возможно наличие лейкемических клеток CNS 3 – пункция не травматична, ≥10 лейкоцитов/мкл, наличие лейкемических клеток после цитоцентрифугирования TLP + – травматичная пункция с примесью лейкемических клеток TLP - – травматичная пункция, отсутствие примеси лейкемических клеток. Диагностическая люмбальная пункция должна проводиться только опытным врачом под общей анестезией с целью снижения риска травматичности и механического заноса бластных клеток периферической крови в ЦНС. Точная диагностика инициального поражения ЦНС возможна только путем приготовления цитопрепарата первичного ликвора на цитоцентрифуге. Оседание клеток ликвора на стекло естественным путём требует больше времени, что неизбежно приводит к деформации клеток, появлению артефактов и неправильной интерпретации данных. Проведение лечебных спиномозговых пункций с интратекальным введением химиопрепаратов является обязательным компонентом в лечении ОЛЛ. Ликвор обязательно исследуется каждый раз при проведении люмбальной пункции [1–6,16,20]. Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического (мочевина, креатинин, общий белок, билирубин, глюкоза, ЛДГ, амилаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), натрий, калий, кальций) для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [2–4,20]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Биохимический анализ крови дает необходимую информацию о состоянии различных органов и систем, что играет ключевую роль в предупреждении развития токсических осложнений и определении «потенциальной переносимости» химиотерапии . Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ при первичном приеме и во время проведения ХТ рекомендуется выполнение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) для диагностики/определения вероятности развития тяжелых геморрагических/тромботических осложнений [2–4,20]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Различные расстройства гемостаза (как тромбозы, так и кровотечения) являются достаточно частым осложнением в процессе лечения ОЛЛ . Это связано как с особенностями самого заболевания, так и с применяемыми химиопрепаратами. Поэтому исследование коагулограммы до начала и в процессе терапии является необходимым. Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ рекомендуется определение основных групп крови по системе АВ0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор), определение фенотипа по антигенам С, с, E, e, C w , K, k и определение антиэритроцитарных антител с целью проведения заместительной терапии компонентами крови при необходимости [20,21]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Учитывая необходимость трансфузий компонентов крови в течение периода лечения всем пациентам необходимо определение группы крови и резус-фактора. 2.3.2. Лабораторные исследования для контроля эффективности терапии Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ рекомендуется на этапе индукции (на 15-й день терапии и по окончании индукции) получение цитологического препарата КМ путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма) для верификации статуса пациента по заболеванию (ремиссия, резистентность) и выбора тактики дальнейшей терапии [1–6,16,17,22,23]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ранний ответ на терапию является фактором неблагоприятного прогноза и требует в ряде случаев модификации терапии. Пациенты, не достигшие ремиссии по окончании индукционной фазы, относятся к пациентам высокого риска (группы E или T - HR при стратификации по протоколу ALL - MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC - BFM 2002 – см. приложение А3 ). Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ рекомендуется на 8-й день индукционной терапии выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с обязательным дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для оценки раннего ответа на терапию (редукция/персистирование бластных клеток в периферической крови) и выбора тактики дальнейшей терапии [1–6,17,22–24]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ответ на стероидную «фор-фазу» является фактором неблагоприятного прогноза и требует в ряде случаев (в зависимости от протокола терапии и варианта лейкемии) модификации терапии. Всем пациентам младше 18 лет с Ph-позитивным ОЛЛ рекомендуется определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное) и определение экспрессии мРНК BCR-ABLp190 (количественное) в динамике (перед началом каждого этапа терапии и 1 раз в 3 месяца на этапе поддерживающей терапии и после ее окончания) для контроля эффективности и выбора тактики дальнейшей терапии [25–27]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Мониторинг титра транскрипта BCR - ABL у пациентов с Ph -позитивным ОЛЛ является ключевым условием лечения таких пациентов, поскольку в случае недостижения/потери молекулярной ремиссии требуется увеличение дозы/смена ингибитора тирозинкиназ (ИТК). 2.3.3. Мониторинг МОБ В настоящее время стандартом мониторинга эффективности лечения ОЛЛ стал мониторинг остаточной опухолевой популяции клеток (МОБ) с помощью проточной цитометрии и/или молекулярно-биологических методов. Указанные методы обладают высокой чувствительностью (обнаруживается 1 лейкемическая клетка на 10 4–6 нормальных гемопоэтических клеток) и с их помощью можно отслеживать в динамике судьбу лейкемического клона. Сохранение МОБ после цитостатического воздействия является самым мощным прогностическим фактором у пациентов с ОЛЛ, свидетельствующим о необходимости изменения терапевтической тактики [23,28–30] . Точки исследования МОБ, определяющие прогноз, отличаются как в различных терапевтических протоколах, так и для разных методов. Более того, в настоящее время в России во многих случаях используются протоколы, не предусматривающие применение результатов определения МОБ для стратификации на группы риска у всех пациентов [4,15,31,32] . Поэтому в настоящий момент рекомендовать мониторинг МОБ всем пациентам с ОЛЛ представляется преждевременным. Однако при введении в терапевтические протоколы мониторинг МОБ может использоваться как один из основных стратифицирующих параметров. Кроме того, и в настоящее время пациентам высокого риска (группы E или T - HR при стратификации по протоколу ALL - MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC - BFM 2002 - см. приложение А3 ) мониторинг МОБ абсолютно необходим для решения вопроса о целесообразности и сроках проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), так как необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед трансплантацией [33–35] . Обязательным условием использования результатов определения МОБ для выбора тактики лечения является выполнение исследования в одной из лабораторий, являющейся референсной для конкретного терапевтического протокола. Всем пациентам младше 18 лет с первично-рефрактерным ОЛЛ высокого риска (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 – см. приложение А3) рекомендуется мониторинг МОБ (иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров МОБ при гемобластозах) после каждого этапа терапии для решения вопроса и целесообразности и сроках проведения ТГСК [33–35]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: пациентам группы высокого риска мониторинг МОБ абсолютно необходим для решения вопроса о целесообразности и сроках проведения ТГСК, так как необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед трансплантацией. Для принятия терапевтических решений необходимо пользоваться одним и тем же методом для мониторинга МОБ на протяжении терапии и выполнять исследования в одной и той же лаборатории. Анализ МОБ выполняется в образцах КМ. Мониторинг МОБ (иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров МОБ при гемобластозах) рекомендуется пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, получающим лечение по протоколам, предусматривающим стратификацию пациентов в зависимости от величины МОБ, для контроля эффективности и выбора тактики терапии [29,30]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Обнаружение МОБ после цитостатического воздействия является мощным прогностическим фактором у пациентов с ОЛЛ, поэтому он используется в некоторых существующих на сегодняшний день протоколах терапии ОЛЛ в качестве стратифицирующего фактора [23,28–30] . В зависимости от величины МОБ в определенные конкретным протоколом контрольные точки меняется терапевтическая тактика. Точки исследования МОБ, определяющие прогноз, отличаются в различных терапевтических протоколах. Не рекомендуется измерение МОБ пациентам вне контрольных точек используемого протокола. Для принятия терапевтических решений необходимо пользоваться одним и тем же методом для мониторинга МОБ на протяжении терапии и выполнять исследования в одной и той же лаборатории. Анализ МОБ выполняется в образцах КМ. 2.4 Инструментальные диагностические исследования Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ до начала лечения рекомендуется проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки в прямой и правой боковой проекции для подтверждения/исключения поражения средостения и выбора тактики терапии [1–4]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Диагноз опухолевой массы в переднем средостении ставится по прямому и правому боковому рентгеновским снимкам грудной клетки. В случае ее выявления показано также проведение компьютерной томографии органов грудной полости с оценкой точных размеров опухолевой массы. Прямой и правый боковой рентгеновские снимки грудной клетки должны быть сделаны одновременно и до начала лечения. Пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ в случае выявления опухолевой массы в переднем средостении по данным рентгенографии рекомендуется проведение компьютерной томографии (КТ) органов грудной полости для оценки точных размеров опухолевого поражения и последующее контрольное исследование по окончании индукционной терапии для оценки остаточного объема опухоли и выработки тактики терапии [36]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: В случае выявления поражения средостения по данным рентгенографии необходимо использование более точных методов визуализации с оценкой точных размеров опухолевой массы. Это необходимо в дальнейшем для оценки эффективности терапии, констатации статуса ремиссии или подтверждения необходимости изменения терапии. Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ до начала лечения рекомендуется проведение ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное), УЗИ забрюшинного пространства и УЗИ органов малого таза (комплексное) для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [2–4,20]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Проведение УЗИ необходимо для оценки наличия поражения и размеров инфильтрированных паренхиматозных органов и лимфатических узлов брюшной полости, яичек, органов малого таза, а также выявления сопутствующей патологии. Биопсия яичка не рекомендуется пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также пациентам с верифицированным ОЛЛ [1–4]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Диагноз инициального поражения яичек устанавливается на основании клинических данных и ультразвукового исследования органов мошонки. Биопсия яичка при подозрении на инициальное поражение не показана. Инициальное поражение яичек не влияет на стратификацию и выбор терапии; односторонняя или двухсторонняя орхиэктомия не предусмотрена. Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ до начала лечения рекомендуется проведение КТ головного мозга или МРТ головного мозга для исключения/подтверждения инициального поражения ЦНС [1–4]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ до начала лечения и в процессе терапии рекомендуется регистрация электрокардиограммы и расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных и эхокардиографии (Эхо-КГ) для выявления сопутствующей патологии и возможных кардиологических осложнений [1–6,20]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Учитывая кардиотоксичность препаратов группы антрациклинов, используемых в терапии ОЛЛ, каждый раз перед их введением всем пациентам рекомендуется проведение ЭКГ, Эхо-КГ. 2.5 Иные диагностические исследования Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ до начала лечения рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный для выявления распространенности процесса и выбора тактики терапии [1–6,20]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Осмотр врача-невролога необходим для выявления/исключения признаков нейролейкемии (поражение ЧМН, очаговая симптоматика). Осмотр врача-офтальмолога проводится с обязательным осмотром глазного дна для выявления/исключения лейкемической инфильтрации, кровоизлияний. Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ высокого риска (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 – см. приложение А3), а также их сиблингам и родителям рекомендуется определение HLA-антигенов с целью поиска потенциального донора для проведения ТГСК [4–6,16,31,32]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Проведение ТГСК показано всем пациентам высокого риска в 1-й ремиссии при условии обнаружения родственного полностью совместимого донора. Пациентам, не достигшим ремиссии после проведения индукционной терапии, облигатно показана аллогенная ТГСК любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей) [16,31,37–40]. Поэтому всем пациентам HLA -типирование и инициация поиска донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в группу высокого риска. "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" 3.1 Консервативное лечение 3.1.1 Лечение основного заболевания (ОЛЛ) Цели лечения [1–6] : Эрадикация лейкемического клона; Восстановление нормального кроветворения; Достижение длительной бессобытийной выживаемости. Лечение ОЛЛ осуществляется при помощи комбинаций цитостатических препаратов, вводимых р/о, в/в, в/м и интратекально при строгом соблюдении дозы, длительности и времени введения согласно выбранному терапевтическому протоколу [1–6,15,16] . Кроме того, для ряда пациентов в предусмотренных протоколом случаях проводится облучение центральной нервной системы [14,41,42] . Терапия должна быть начата как можно раньше, однако для начала терапии необходимо быть полностью уверенным в диагнозе и установить объем поражения [1–4] . Для проведения эффективного лечения необходима адекватная сопроводительная и заместительная терапия [43] . Лечение пациентов моложе 18 лет с ОЛЛ строго рекомендуется проводить с помощью комбинированной цитостатической терапии по одному из следующих терапевтических протоколов, имеющих сравнимую эффективность (схемы терапии см. Приложение А3): Протокол группы Москва–Берлин ( ALL - MB -2015) [44] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Протокол группы BFM ( ALL IC - BFM -2002) [45] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: Лечение должно осуществляться только в соответствии с одним из специально разработанных терапевтических протоколов, подробно регламентирующему дозы и комбинации применяемых лекарственных препаратов, сроки введения, детали обследования и тактику проведения цитостатической и сопроводительной терапии. Дозы, сроки и длительность введения лекарственных препаратов должны быть в строгом соответствии с выбранным терапевтическим протоколом. Замена лекарственных препаратов, пропуски введения, изменение дозы, длительности или очередности введения препаратов не допускаются. До начала терапии пациенты разделяются на группы риска – подгруппы пациентов с более низким и более высоким риском развития рецидивов заболевания, которое проводится на основании прогностических факторов, определенных при диагностике [1–6,16–18,31] . Различные терапевтические протоколы имеют несколько отличающиеся друг от друга критерии, определяющие группы риска, согласно которым пациенты получают различные варианты лечения, однако в основном пациентов разделяют на три группы риска: стандартный, промежуточный и высокий (см. Приложение А3). Современное лечение ОЛЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремиссии с помощью 4 и более агентов, вводимых в течение 4–6 недель, мультиагентная консолидация («закрепление») ремиссии и поддерживающая терапия, как правило, антиметаболитами в течение 2–3 лет [1,4,6,46–48]. Основные элементы и возможные используемые химиопрепараты представлены в таблице 2: Таблица 2. Фазы терапии ОЛЛ и используемые лекарственные препараты. Фаза терапии Набор лекарственных препаратов Индукционная терапия Преднизолон** или дексаметазон**, винкристин**, даунорубицин**, аспарагиназа**, циклофосфамид**, цитарабин**, меркаптопурин**. Консолидирующая терапия Меркаптопурин**, #метотрексат**, аспарагиназа** Реиндукционная терапия Дексаметазон**, аспарагиназа**, доксорубицин**, винкристин**, цитарабин**, циклофосфамид** Поддерживающая терапия Меркаптопурин**, метотрексат** Имеются убедительные доказательства увеличения эффективности терапии при использовании как минимум 4-компонентной индукционной терапии (глюкокортикоиды, винкристин**, антрациклины и родственные соединения, аспарагиназа** [1,15,16,18,31,49,50] . Индукция ремиссии у пациентов с ОЛЛ должна проводиться в стационарных условиях. При лечении пациента с ОЛЛ необходимо быть готовыми к развитию тяжелых осложнений, требующих безотлагательной интенсивной терапии. Оценка эффективности терапии проводится на 8-й, 15-й дни и по окончании индукции. На 8-й день оценивается количество бластных клеток в периферической крови после циторедуктивной профазы. На 15-й день – количество бластных клеток в КМ. По окончании индукционной терапии оценивается достижение ремиссии – количество бластных клеток в КМ, наличие/сохранение экстрамедуллярных очагов. Оценка ликвора (исследование уровня белка в спинномозговой жидкости, исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости, микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза) и цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости) проводится каждый раз при выполнении спинномозговой пункции (см. раздел 2.3 данных рекомендаций ). Пациенты, не достигшие ремиссии после индукционной терапии, переводятся в группу высокого риска ( группы E или T - HR при стратификации по протоколу ALL - MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC - BFM 2002 – см. приложение А3) [1–6,17,23,51] . Пациенты, достигшие ремиссии после индукционной терапии, далее получают консолидирующую терапию в зависимости от выбранного терапевтического протокола. Терапия консолидации при отсутствии осложнений может проводиться в условиях стационара одного дня. Если терапевтический протокол предусматривает использование высоких доз метотрексата** (протоколы BFM), они должны проводиться в условиях круглосуточного стационара и мониторинга концентрации метотрексата**. Консолидирующая терапия, как правило, состоит из нескольких фаз (протоколы МВ: фазы S1, S2, S3; протоколы BFM – фаза II протокола I, протокол М, II протокол). Перед началом каждого этапа обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждой фазы консолидирующей терапии. Условия начала отдельных этапов консолидации прописываются в каждом терапевтическом протоколе и могут несколько отличаться. Обязательным является сохранение клинико-гематологической ремиссии, отсутствие признаков инфекции и отсутствие цитопении в периферической крови [1–4,6,20,46–48] . Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ рекомендуется обязательное использование методов, направленных на профилактику или лечение нейролейкемии (интратекальное введение лекарственных препаратов, в отдельных случаях – краниальное облучение) [41,42,52–54] Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарии: Обязательным компонентом в лечении ОЛЛ является профилактика и лечение нейролейкемии [55] . Основными методами профилактики и лечения нейролейкемии являются интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексат**, цитарабин**, глюкокортикоиды) в возрастных дозировках и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов – cм. раздел 3.3. Иное лечение [1,17,41,42,52–54,56] . У пациентов младше 18 лет с Ph+-ОЛЛ (ОЛЛ с наличием филадельфийской хромосомы – t(9;22)(q34;q11.2)/ BCR - ABL 1 ) рекомендуется использование ингибиторов протеинкиназ одновременно и после стандартной терапии [15,57–61]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: Особую терапевтическую группу составляют пациенты с Ph -позитивным ОЛЛ (с наличием t (9;22) или BCR / ABL ), традиционно отличающиеся плохим прогнозом, связанным с плохим ответом на индукционную терапию и высокой частотой рецидивов. До недавнего времени стандартом терапии для таких пациентов была интенсивная высокодозная химиотерапия с последующим проведением ТГСК при условии достижения ремиссии. Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные проведенных международных исследований, говорящие о высокой эффективности использования у таких пациентов ингибиторов протеинкиназ на фоне химиотерапии сниженной интенсивности, в этой группе пациентов с 15-го дня индукционной терапии рекомендуется ежедневный прием иматиниба** в дозе 300 мг/м 2 [62] . ТГСК больше не рекомендуется всем пациентам в первой ремиссии, а остается терапевтической опцией у рефрактерных пациентов и при развитии рецидива заболевания [58,61] . В случае рефрактерности возможно увеличение дозы иматиниба** в два раза ( 600 мг/м 2 /сут ). В случае отсутствия ответа на увеличение дозы, рекомендуется переход на терапию ингибиторами протеинкиназ 2-го поколения (#дазатиниб** 80 мг/м 2 /сут [63] , #нилотиниб** 230 мг/м 2 2 раза в день [64] ). Кроме того, плохая переносимость иматиниба**, даже несмотря на достижение ремиссии, и наличие мутаций в гене ABL 1, также является основанием для замены его на ингибитор протеинкиназ 2-го поколения (#дазатиниб**) [57,58,61] . Использование #дазатиниба** в первой линии терапии рекомендуется в случае наличия инициального поражения ЦНС, т.к. он является единственным ингибитором протеинкиназ, хорошо проникающим в ЦНС [61,65] . На сегодняшний день не существует стандартных рекомендаций относительно длительности терапии ингибиторами протеинкиназ. Однако имеющиеся данные позволяют рекомендовать продолжение монотерапии ингибиторами протеинкиназ у пациентов с Ph -позитивным ОЛЛ еще в течение как минимум 3 лет после окончания химиотерапии [58] . У пациентов младше 18 лет с BCR- ABL1 -подобным ОЛЛ в случае плохого раннего ответа на терапию и наличия мутаций в генах ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF 1 R , рекомендуется использование ИТК в дополнение к стандартной терапии [66–70]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Особую терапевтическую группу составляют пациенты с BCR- ABL1 -подобным ОЛЛ – вариантом лейкемии с профилем экспрессии генов, сходным с Ph +-ОЛЛ, однако без обнаружения химерного гена BCR - ABL 1. Эта подгруппа характеризуется плохим прогнозом, высоким риском развития рецидивов и рефрактерности, разнообразием клинических проявлений, многообразием вариантов мутаций, активирующих различные сигнальные пути. Все генетические изменения, описанные при этом варианте ОЛЛ, делят на несколько подгрупп: перестройки CRLF 2, перестройки генов ABL класса, перестройки JAK 2 и EPOR , мутации, активирующие сигнальные пути JAK - STAT или MAPK , другие редкие нарушения киназ. Несмотря на сложную генетическую картину, имеющиеся на сегодняшний день данные клинических исследований говорят о наличии в большинстве случаев BCR- ABL1 -подобного ОЛЛ, мишени для таргетной терапии. В нескольких исследованиях была показана эффективность у таких пациентов ИТК в комбинации с химиотерапией. При всех дефектах ABL 1, ABL 2, PDGFRB и CSF 1 R показана чувствительность к ингибиторам тирозинкиназ (иматиниб** или #дазатиниб**). Перестройки JAK 2/ EPOR и другие, активирующие путь JAK - STAT , могут быть чувствительны к ингибиторам JAK 2 (АТХ – L 01 XE , ингибиторы протеинкиназ) ( # руксолитиниб** 40 мг/м 2 2 раза в день [71] ). Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ настоятельно рекомендуется проведение поддерживающей терапии меркаптопурином** и метотрексатом** [1,2,73,3–6,15,16,32,72]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: Поддерживающая терапия проводится до достижения общей длительности терапии 2 года. Поддерживающая терапия состоит из ежедневного перорального приема меркаптопурина** с еженедельным введением метотрексата** (в/м или р/о в зависимости от терапевтического протокола). Обязательным условием адекватного проведения поддерживающей терапии является своевременная коррекция дозировки меркаптопурина** и метотрексата** в зависимости от количества лейкоцитов. Задачей является такая юстировка доз, прежде всего меркаптопурина**, чтобы лейкоциты стабильно держались в пределах от 2000 до 3000/мкл, не допуская как развития аплазии, так и увеличения лейкоцитов выше 3000–3500/мкл. Протоколы серии Москва–Берлин предусматривают также проведение реиндукций (дексаметазон** + винкристин**), каждые 6 недель поддерживающей терапии [74,75] . На первых трех реиндукциях проводятся интратекальные введения 3 химиопрепаратов. Пациентам, которым проводилось краниальное облучение, интратекально вводятся только 2 препарата – метотрексат** не вводится [20,32,46,47] . Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, не достигшим ремиссии после индукционной терапии (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 – см. приложение А3) рекомендуется проведение интенсивной высокодозной ПХТ [1–4,6,16,32,47,48]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4). Комментарии: Пациенты, определенные в группу высокого риска, по завершении индукционной терапии, получают интенсивную высокодозную ПХТ, представляющую собой короткие последовательные курсы интенсивной ПХТ – «блоки». В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения клинико-гематологической ремиссии, пациентам проводится ТГСК в максимально ранние сроки. Терапия пациентов высокого риска ( группы E или T - HR при стратификации по протоколу ALL - MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC - BFM 2002 – см. приложение А3) проводится только в условиях круглосуточного стационара. Перед началом каждого блока высокодозной ХТ обязательно исследование общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови общетерапевтического, исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) , регистрация ЭКГ. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждого блока. Оценка статуса ремиссии проводится перед началом каждого блока ХТ. Терапия должна начинаться как можно быстрее, что особенно важно для первых трех терапевтических элементов. Временные промежутки между элементами определяются выходом из аплазии, общим состоянием пациента и объективно регистрируемой органной токсичностью. Минимальный промежуток между началом двух последовательных терапевтических элементов составляет 21 день. Редукция доз не предусмотрена. В случае необходимости сроки введения конкретного препарата сдвигаются или он отменяется. Терапевтический элемент не должен прерываться. Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ высокого риска (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 – см. приложение А3), рефрактерным к стандартным курсам выскодозной ХТ, рекомендуется использование в составе блоков высокодозной ХТ в качестве терапии 2-й линии новых препаратов группы аналогов пурина – клофарабина/неларабина** [76–84]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: Эта группа пациентов нуждается в дальнейшей интенсификации терапии путем проведения аллогенной ТГСК. Необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед трансплантацией, что зачастую является сложной задачей из-за значительной предлеченности, рефрактерности заболевания к «стандартной» ХТ и ограниченного количества новых активных химиопрепаратов. Данные последних международных исследований говорят об эффективности использования у этих пациентов с целью преодоления резистентности и достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК новых препаратов из группы аналогов пурина - клофарабина (для ВП-ОЛЛ и некоторых подгрупп Т-ОЛЛ) и неларабина** (для Т-ОЛЛ). Клофарабин – пуриновый нуклеозидный аналог 2-го поколения, созданный с идеей использования всех преимуществ его предшественников, #флударабина** и #кладрибина. Механизм его действия комбинированный, основан на ингибировании ферментов синтеза ДНК, а также непосредственного воздействия на митохондрии с выделением проапоптотических белков и цитохрома С. Неларабин** - пролекарство аналога дезоксигуанозина, которое деметилируется аденозиндезаминазой в ara - G и фосфорилируется дезоксигуанозинкиназой и дезоксицитидинкиназой в 5’-монофосфат, который затем конвертируется в 5’-трифосфат, ara - GTP . Аккумуляция ara - GTP в лейкемических бластных клетках приводит к ингибированию синтеза ДНК и смерти клетки. Пациентам с ОЛЛ группы высокого риска, не достигшим ремиссии после проведения «стандартной» высокодозной ХТ, рекомендуется использование клофарабина в максимальных дозах или неларабина** (в зависимости от иммунологического варианта ОЛЛ) в комбинации с другими химиопрепаратами в составе блоков высокодозной ХТ в качестве терапии 2-й линии. Пациентам младше 18 лет с ВП-ОЛЛ высокого риска (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 – см. приложение А3) с высоким уровнем МОБ после проведения высокодозной ХТ рекомендуется применение блинатумомаба** с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК [85–88]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: Необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед ее проведением [33–35] . Для рефрактерных пациентов из группы высокого риска, достижение такой ремиссии зачастую является сложной задачей из-за значительной предлеченности и ограниченного количества новых активных химиопрепаратов. В последнее время пристальное внимание оказывается иммунотерапевтическим подходам в терапии ОЛЛ. Одним из вариантов является использование моноклональных антител - биспецифических активаторов Т-клеток ( BiTE АТ), которые напрямую мобилизуют эффекторные Т-клетки для противоопухолевого действия. Одним из таких BiTE АТ является блинатумомаб**, который представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD 19, экспрессируемым на поверхности B -клеток, и антигеном CD 3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Таким образом, блинатумомаб** потенцирует нестимулированные Т-клетки и индуцирует прямую цитотоксичность против CD 19+ В-лимфобластов. Самым частым вариантом ОЛЛ у детей является опухоль из В-клеток-предшественников. Арест дифференцировки может произойти на любом этапе развития В-клетки, однако и на ранних, и на более продвинутых стадиях созревания они, как правило, экспрессируют CD 19, таким образом, становясь мишенью для блинатумомаба**. Пациентам с ВП-ОЛЛ высокого риска ( группы E или T - HR при стратификации по протоколу ALL - MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC - BFM 2002 – см. приложение А3) , с высоким уровнем МОБ после проведения высокодозной ХТ, рекомендуется использование блинатумомаба** с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК. Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м 2 /сут до 8-го дня, затем 15 мкг/м 2 /сут до 28-го дня. Детям с весом больше 45кг – 9 мкг/сут и 28 мкг/сут соответственно. Пациентам 1-18 лет для лечения CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов (после, по крайней мере, двух линий предшествующей терапии или после перенесенной аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток) рекомендуется применение блинатумомаба** в монотерапии [87]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарий: для рефрактерных и рецидивирующих пациентов из группы высокого риска, достижение полной ремиссии с последующим проведением ТГСК (в том числе повторно) является жизнеспасающим лечением. Результаты открытого многоцентрового исследования продемонстрировали высокую эффективность применения блинатумомаба у данной категории больных. У 39% пациентов был получен полный ответ на терапию, из которых более половины достигли полной клинико-гематологической ремиссии с МОБ-негативным статусом, что в последующем позволило выполнить ТГСК. Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м 2 /сут до 8-го дня, затем 15 мкг/м 2 /сут до 28-го дня. Детям с весом больше 45кг – 9 мкг/сут и 28 мкг/сут соответственно. 3.1.2 Сопроводительная терапия Для адекватного выполнения терапевтического протокола необходимо строгое соблюдение принципов сопроводительной терапии, которые подробно описаны в каждом терапевтическом протоколе и зависят от применяемой ХТ. Однако существуют «общие» рекомендации, которые включают в себя следующее [20] : Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ на период интенсивной терапии рекомендуется установка центрального венозного катетера [20]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Наличие центрального венозного катетера, обеспечивающего возможность мониторинга центрального венозного давления, частых заборов крови и высокую скорость введения жидкостей является абсолютно необходимым на начальных этапах терапии и у пациентов высокого риска ( группы E или T - HR при стратификации по протоколу ALL - MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC - BFM 2002 – см. приложение А3) , получающих интенсивную высокодозную ХТ. Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ в первые 7 дней терапии настоятельно рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на профилактику синдрома лизиса опухоли (СОЛ), в соотвествии с руководством по сопроводительной терапии и контролю инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях [20,89,90]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: СОЛ – это комплекс метаболических расстройств в результате массивного распада опухолевых клеток и высвобождения в плазму и периферические ткани внутриклеточного содержимого и метаболитов. В основе патофизиологии и клинической картины СОЛ лежат нарушения метаболизма и экскреции калия, кальция, фосфатов и мочевой кислоты. Наиболее часто СОЛ развивается в течение первых 4 дней после начала ПХТ, однако описаны случаи и более позднего, до 7-го дня, дебюта синдрома. Степень риска развития СОЛ зависит от инициальной массы опухоли, состояния пациента на момент начала ХТ и индивидуальных особенностей метаболизма. К важнейшим мерам профилактики СОЛ относятся адекватная гидратация, защелачивание мочи, предупреждение и коррекция гиперурикемии, а также борьба с электролитными нарушениями. Стандартной нагрузкой является 3000 мл/м 2 жидкости, а у детей весом менее 10 кг – 200 мл/кг жидкости в сутки. Базисный раствор для инфузии состоит из 5% декстрозы** и 0,9% натрия хлорида** в соотношении 1:1. Инициальная инфузия – без калия. Однако в дальнейшем должна проводиться коррекция электролитов в соответствии с данными биохимических анализов. Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза – 100–250 мл/м 2 /ч. Учитывая более низкую растворимость мочевой кислоты в кислой среде, необходимо обеспечить поддержание нейтрального или слабощелочного рН мочи: натрия гидрокарбонат** 60 ммоль на литр инфузии добавить к постоянной инфузии указанного выше базисного раствора (или 100–200 ммоль/м 2 /сут параллельной инфузией) в целях купирования декомпенсированного метаболического ацидоза. Регулирование необходимого объёма натрия гидрокарбоната** соответственно pH мочи. Всем пациентам в первые дни терапии (5–8 дней) показано назначение аллопуринола** в дозе 10 мг/кг/сут в 2–3 приема ( max – 500 мг/сут). При наличии большой массы лейкемических клеток и/или выраженной органомегалии первая доза глюкокортикоидов для профилактики СОЛ должна составлять 1 / 10 – 1 / 6 от суточной дозы. Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, получающим химиотерапию, рекомендуется универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]** на протяжении всего периода лечения в дозировках согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата [20,91–93]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1). Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ в случае появления лихорадки или других признаков инфекции независимо от уровня нейтрофилов крови рекомендуется немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии [20,94]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Лихорадкой у пациента с нейтропенией (нейтрофилы < 500/мкл) считается однократное повышение базальной температуры тела > 38,5 º С или несколько подъемов (3–4 раза в сутки) до 38 º С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у пациента с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной ПХТ, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования с целью уточнения характера инфекции. При выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной медицинской организации у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс ХТ; инфекционный анамнез пациента, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность; наличие клинической симптоматики. Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24–36 часов для того, чтобы судить о её достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8–12 часов детальный осмотр такого пациента с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов. У пациентов с нейтропенией в случае эффективности антибактериальной терапии (отсутствие лихорадки и других признаков инфекции) она продолжается до разрешения нейтропении. У пациентов младше 18 лет с ОЛЛ одновременное применение итраконазола или вориконазола и винкристина вследствие резкого усиления токсичности последнего не рекомендуется [20]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ назначение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ) рекомендуется только в случаях развития тяжелых жизнеугрожающих инфекций [20]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Имеющиеся на сегодня данные международных исследований об эффективности и безопасности применения Г-КСФ достаточно разнородны [95,96] . Поэтому использование Г-КСФ рекомендуется только в случае развития тяжелых, жизнеугрожающих инфекций на фоне аплазии кроветворения с целью стимуляции гемопоэза. Использование Г-КСФ с целью стимуляции гемопоэза для укорочения периода аплазии вне эпизодов тяжелых инфекций не рекомендуется. Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ при снижении гемоглобина ниже 70 г/л и гематокрите менее 0,3 или развитии клинических симптомов анемического синдрома (сонливость, тахикардия, одышка) рекомендуется пациентам трансфузия эритроцитарной массы [20,21]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: доза переливаемой эритроцитарной массы – 10 мл/кг. При развитии пневмонии и дыхательной недостаточности эритроцитарная масса переливается при снижении уровня гемоглобина ниже 100 г/л Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ при снижении уровня тромбоцитов ниже 10×10 9 /л либо при более высоких показателях тромбоцитов при наличии геморрагического синдрома или инфекции рекомендуется трансфузия тромбоконцентрата [20,21]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: количество переливаемых тромбоцитов составляет 1 доза на 10 кг веса (4-6 доз на 1,5 м 2 площади поверхности тела), при этом в 1 дозе тромбомассы должно содержаться 0,5–0,7×10 11 тромбоцитов. При необходимости выполнения инвазивных манипуляций тромбомасса переливается в случае, если тромбоцитов менее 40 000–50 000 тыс/мкл. В настоящее время правилом является использование тромбоцитов, полученных от одного донора путём афереза на специальных приборах сепараторах. 3.2 Иное лечение Проведение краниальной лучевой терапии рекомендуется пациентам младше 18 лет с ОЛЛ в случае следующих случаях (в зависимости от выбранного протокола лечения) [1,2,97–99,3,4,15,41–43,54,56]: пациентам, получающим лечение по протоколу ALL-MB 2015: всем пациентам с инициальным поражением ЦНС (8 Гр для пациентов до 3 лет, 12 Гр для пациентов ³3 лет – 12 Гр) пациентам группы B старше 15 лет (12 Гр) пациентам групп D и F старше 3 лет (12 Гр) пациентам, получающим лечение по протоколу ALL IC-BFM 2002 пациентам группы стандартного и промежуточного риска – только при Т-ОЛЛ (12 Гр) всем пациентам группы высокого риска (12 Гр). Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов промежуточного/высокого риска (в зависимости от рекомендаций выбранного терапевтического протокола). Большое значение имеет охватывание площадью облучения всего мозгового черепа и обязательно трех верхних сегментов шейного отдела позвоночника. Особое внимание следует обратить на то, чтобы были охвачены ретроорбитальные области, основание черепа, а также глубоко лежащие участки в области средней черепной ямки. Ежедневная доза должна составлять в первый день 1 Гр, в последующие – 1,7 Гр. Облучать следует 5 дней в неделю до достижения соответствующей общей дозы. Общая продолжительность облучения зависит от индивидуально получаемых лучевых доз. Краниальное облучение должно выполняться на линейном ускорителе. В период облучения проводится 2 интратекальных введения препаратов (метотрексат**, цитарабин**, кортикостероиды) – 1 раз в неделю, а также назначается меркаптопурин** 50 мг/м 2 в день внутрь ежедневно на протяжении всего периода краниального облучения. Доза меркаптопурина** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови. Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ высокого риска (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 – см. приложение А3) в первой ремиссии, а также всем пациентам, не достигшим ремиссии или рецидивировавшим после проведения индукционной терапии, рекомендуется проведение ТГСК [1,2,43,3–6,15,16,31,32]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения CR пациентам группы высокого риска проводится ТГСК в максимально ранние сроки. Проведение ТГСК показано всем пациентам в группе высокого риска в 1-ой ремиссии и пациентам с рецидивами ОЛЛ (за исключением пациентов с поздними изолированными экстрамедуллярными рецидивами) при условии обнаружения родственного полностью совместимого донора ( HLA -типирование высокого разрешения). Поэтому всем пациентам HLA -типирование и инициация поиска донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в группу высокого риска. Пациентам, не достигшим ремиссии после проведения индукционной терапии, облигатно показана аллогенная ТГСК любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей). "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ рекомендуется проведение комплексной реабилитации [100,101]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии : Процесс реабилитации детей с ОЛЛ для осуществления комплексности должен проводиться с первого дня заболевания ребенка с учетом специфики текущего периода. Задачами госпитального этапа являются выявление сопутствующих заболеваний и осложнений, лечение основного заболевания, комплексная медицинская и психологическая реабилитация, профилактика осложнений специфической терапии. В связи с особенностями психологического статуса больного ребенка, нарушением коммуникативных функций на фоне дефицита общения со здоровыми сверстниками, педагогической запущенностью, деформацией детско-родительских отношений в строну гиперопеки, психолого-педагогическая реабилитация является важнейшим компонентом комплексной реабилитации на данном этапе. На этом этапе реабилитации также решаются и такие, весьма важные для достижения конечной цели реабилитации задачи, как предупреждение возможных нарушений роста и развития ребенка в связи с заболеванием и ограничением двигательной активности, предупреждение двигательных расстройств. Пациент передается врачу-педиатру (врачу-гематологу) по месту жительства при наличии полной ремиссии перед началом поддерживающей терапии. Поддерживающую терапию пациент получает по месту жительства. Врач-педиатр (врач-гематолог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами медицинской организации, проводившего лечение. На этом этапе проводится также медикаментозная, физическая и психологическая реабилитация, восстановление функционального состояния систем пациентов, а также адаптация к условиям и нагрузкам амбулаторного режима, восстановление психологического статуса пациента, восстановление способности к обучению/трудоспособности. Диспансерное наблюдение осуществляется участковыми врачами-педиатрами и врачами-гематологами в тесной взаимосвязи с другими специалистами (по показаниям). Комплексная реабилитации является неотъемлемым компонентом диспансерного наблюдения ‒ психопрофилактика, выявление отдаленных последствий терапии и сопутствующих заболеваний, медикаментозная, психологическая, физическая реабилитация, социально-правовая реабилитация: обучение, профориентация, семейное консультирование. "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Специфических профилактических мероприятий в отношении пациентов с ОЛЛ не разработано . Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ рекомендуется проведение диспансерного наблюдения у врача-гематолога/врача-педиатра [1–4],85]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Пациент передается врачу-педиатру (врачу-гематологу) по месту жительства при наличии полной ремиссии перед началом поддерживающей терапии. Поддерживающую терапию пациент получает по месту жительства. Врач-педиатр (врач-гематолог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего лечение. Дальнейшее диспансерное наблюдение осуществляется участковыми врачами-педиатрами и гематологами в тесной взаимосвязи с другими специалистами (по показаниям). Основным компонентом диспансерного наблюдения должно быть своевременное обнаружение прогрессирования заболевания, развития опухоли другой локализации. Периодичность лабораторных и инструментальных исследований, осмотров специалистов: Общий клинический анализ крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в неделю до окончания поддерживающей терапии. После окончания поддерживающей терапии – 1 раз в месяц. Анализ крови биохимический общетерапевтический, включающий все позиции, определяемые при диагностике, до окончания поддерживающей терапии проводится 1 раз в 3 месяца. После окончания поддерживающей терапии – 1 раз в 6 месяцев. Пункции костного мозга и спинномозговая пункция проводятся только в случае появления подозрения на развитие рецидива заболевания. УЗИ органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства до окончания поддерживающей терапии проводятся 1 раз в 3 месяца. После окончания поддерживающей терапии – 1 раз в 6 месяцев. Врач-гематолог, проводивший лечение, после начала поддерживающей терапии и передачи пациента врачу-педиатру (врачу-гематологу) по месту жительства осматривает пациента 1 раз в 3 месяца до окончания поддерживающей терапии, 1 раз в 6 месяцев после окончания поддерживающей терапии и при подозрении на развитие рецидива заболевания. При передаче пациента врачу-педиатру (врачу-гематологу) по месту жительства необходимости в плановом осмотре специалистами смежных специальностей нет. В случае наличия у пациента патологии какой-либо системы органов, возникшей в процессе терапии и потребовавшей вмешательства смежных специалистов, периодичность контрольных осмотров устанавливается индивидуально и определяется самим смежным специалистом. Организация оказания медицинской помощи Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается: в соответствии с порядком оказания медицинской помощи населению по профилю «Гематология», утвержденному приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15.11.2012г. №930н; на основании настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов педиатрической медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; иных нормативно – правовых документов по профилю, обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями. Первичная медико-санитарная помощь включает в себя мероприятия по профилактике, диагностике, лечению заболеваний крови, кроветворных органов, злокачественных новообразований лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, медицинской реабилитации и формированию здорового образа жизни. При подозрении у пациента ОЛЛ врач-педиатр участковый, врач общей практики (семейный врач) или иные врачи-специалисты в сроки, установленные законодательством, направляют пациента на консультацию в медицинскую организацию (гематологический кабинет, клинико-диагностическое отделение гематологии) для оказания первичной специализированной медико-санитарной помощи, в которой проводятся основные диагностические мероприятия с целью уточнения и верификации диагноза, в том числе, с использованием специализированных манипуляций (пункция костного мозга, трепанобиопсия костного мозга). В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется в иную медицинскую организацию, которая оказывает профильную медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами и иными врачами - специалистами в условиях стационара круглосуточного пребывания и включает в себя профилактику, диагностику, лечение заболеваний и состояний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию, которая оказывается медицинскими организациями, имеющими необходимую материально-техническую базу, наличие высококвалифицированных специалистов и лицензию на осуществление медицинской деятельности. На данном уровне оказания медицинской помощи пациентам с ОЛЛ, тактика обследования и лечения, а также определение целесообразности госпитализации устанавливается врачами-гематологами с привлечением, в случае необходимости. иных врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается всеми участниками и вносится в медицинскую документацию пациента. При выявлении или подозрении на ОЛЛ в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими/онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения. Показания для госпитализации в стационар (планово): Первично при подозрении на злокачественное заболевание крови для проведения диагностического этапа Необходимость проведения очередного этапа терапии (кроме поддерживающей терапии) Показания для госпитализации в стационар (экстренно): Любое ухудшение состояния пациента, развитие осложнений, требующих проведения экстренной терапии в условиях стационара Подозрение на рецидив заболевания/развитие второй опухоли Показания к выписке пациента из медицинск ой организаци и Окончание этапа терапии при условии отсутствия инфекционных и токсических осложнений, системных нарушений, требующих терапии в условиях стационара Окончание интенсивной терапии при сохранении клинико-гематологической ремиссии В случае признания пациента инкурабельным, для дальнейшего оказания паллиативной медицинской помощи в медицинской организации по месту жительства. "},{"id":"doc_6","title":"6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания","content":" Вакцинация пациентов с ОЛЛ [ 85 ]: В период лечения вакцинация не проводится (исключение составляет вакцинация против гепатита В, которую можно проводить на фоне терапии по специальной схеме для иммунокомпрометированных пациентов). После окончания поддерживающей терапии при условии наличия полной ремиссии вакцинацию можно проводить в полном объеме, исключив живые вакцины. Возможность пребывания в организованном коллективе: Не желательна на период проведения интенсивной терапии. Ограничена эпидемиологической ситуацией и клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии. Не ограничена после окончания поддерживающей терапии. Возможность нагрузок и занятий спортом: Физические нагрузки не желательны в период проведения интенсивной терапии. Ограничены клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии. После окончания поддерживающей терапии ограничены только развившейся в период лечения патологией опрно-двигательного аппарата или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. При их отсутствии не ограничены. "},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" № Критерии качества Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций 1. Пациенту младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а с верифицированным ОЛЛ при первичном приеме, на 8 день индукционной терапии и далее во время проведения ХТ выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) С 5 2. Пациенту младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также с верифицированным ОЛЛ на этапе индукции (на 15-й день терапии и по окончании индукции) выполнено получение цитологического препарата КМ путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма) С 5 3. Пациенту младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ выполнено цитохимическое исследование препарата КМ С 5 4. Пациенту младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ выполнено иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в КМ С 5 5. Пациенту младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ выполнено цитогенетическое исследование (кариотип) и молекулярно-генетическое исследование (FISH-метод) на одну пару хромосом аспирата КМ С 5 6. Пациенту моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, а также с верифицированным ОЛЛ в диагностический период и в процессе терапии выполнены спинномозговая пункция с последующим исследованием уровня белка в спинномозговой жидкости, исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости, микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза) и цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости С 5 7. Пациенту моложе 18 лет с верифицированным диагнозом ОЛЛ назначено лечение по одному из следующих терапевтических проктоколов, протоколы группы Москва–Берлин (ALL-MB-2008 или ALL-MB-2015) либо протоколы группы BFM (ALL-BFM-95 или ALL-BFM-2000) С 5 8. Пациенту моложе 18 лет с верифицированным диагнозом ОЛЛ выполнена профилактика или лечение нейролейкемии А 1 9. Пациенту младше 18 лет с верифицированным диагнозом ОЛЛ назначена поддерживающая терапии антиметаболитами А 1 Пациенту младше 18 лет с Ph+-ОЛЛ (ОЛЛ с наличием филадельфийской хромосомы – t(9;22)(q34;q11.2)/ BCR - ABL 1 ) к стандартной терапии добавлены ИТК В 2 Пациентам младше 18 лет с верифицированным диагнозом ОЛЛ на период интенсивной терапии установлен центрального венозного катетера С 5 Пациенту младше 18 лет с верифицированным диагнозом ОЛЛ в первые дни (недели) терапии проводятся терапевтические мероприятия, направленные на профилактику СОЛ С 5 "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Карачунский А.И. – д.м.н., профессор, директор института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии п/ф ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» МЗ РФ; член правления Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО). Румянцев А.Г. – академик РАН, д.м.н., профессор, Президент ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии п/ф ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» МЗ РФ; главный внештатный детский специалист гематолог; Президент Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО), член правления Союза педиатров России. Румянцева Ю.В. – д.м.н., доцент, зав. отделом исследования лимфопролиферативных заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии п/ф ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» МЗ РФ; член Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО). Попов А.М. – к.м.н., зав. лабораторией иммунофенотипирования гемобластозов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ. Ольшанская Ю.В. ‒ к.м.н., зав. лабораторией цитогенетики и молекулярной гентики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ. Стефанов Д.Н. – научный сотрудник, зав. научно-организационным отделом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, член Российского общества онкогематологов Конфликт интересов отсутствует. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врач-гематологи Врачи-онкологи Врачи-педиатры Врачи клинико-лабораторной диагностики Таблица 1 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Порядок обновления клинических рекомендаций. Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Связанные документы","content":" Приложение А3.1. Протоколы лечения ОЛЛ у пациентов до 18 лет А3.1.1. Основные положения и схемы терапии протокола российской исследовательской группы ALL- MB 2015 [44] . В исследовании ALL-MB 2015 вместо понятия «группа риска» используется термин «терапевтическая группа». Терапевтическая группа определяется предварительно перед началом терапии и окончательно определяется после получения результатов генетического исследования. Повторно каждый пациент оценивается на 36 день терапии (для ОЛЛ из В-клеток-предшественников), на 15 и 36 день (для Т-ОЛЛ) и, в случае плохого ответа на лечение, переводится в одну из групп высокого риска. Протокол для конкретной терапевтической группы должны получать только те пациенты, у которых известны все инициальные данные и проведены все необходимые обследования. Если информация по какому-либо пункту отсутствует (например, не проведено иммунофенотипирование, первичная спинномозговая (люмбальная) пункция и т.д.), пациент не может быть отнесен к определенной терапевтической группе, и терапевтический план для него устанавливается индивидуально руководителем исследования совместно с врачами клиники. Стратификация на терапевтические группы в исследовании ALL-MB 2015 Критерии стратификации на терапевтические группы Все пациенты изначально стратифицируются в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток на ОЛЛ из В-клеток-предшественников и Т-ОЛЛ. Пациенты с наличием Ph-позитивного ОЛЛ (t(9;22); BCR - ABL 1 ) выделяются в отдельную группу (группа F). Среди пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников выделяются: Пациенты с t(12;21) любого возраста и независимо от наличия/отсутствия любых других критериев, выделяются отдельно. В зависимости от наличия или отсутствия дополнительных клинических критериев они делятся на 2 группы: группу «1221-SR» (пациенты «стандартного риска») и группу «1221-IR» (пациенты «промежуточного риска») Группа «1221-SR»: инициальное количество лейкоцитов <30×10 9 /л и размеры селезенки <4 см, статус ЦНС I/II. Группа «1221-IR»: инициальное количество лейкоцитов ≥30×10 9 /л и/или размеры селезенки ≥4 см и/или статус ЦНС III (достаточно одного критерия). В терапевтическую группу D независимо от возраста выделяются пациенты с инициальным лейкоцитозом ≥100×10 9 /л (группа «D1») и/или наличием t(4;11) независимо от инициального лейкоцитоза (группа «D2»). При этом пациенты с инициальным лейкоцитозом ≥100×10 9 /л и t(12;21) в группу «D1» не включаются. Среди остальных пациентов проводится стратификация в зависимости от возраста: пациенты младше 15 лет получают терапию в зависимости от наличия или отсутствия дополнительных критериев: группа «A» – пациенты «стандартного риска» и группа «B» – пациенты «промежуточного риска». Группа «А»: инициальное количество лейкоцитов <30×10 9 /л и размеры селезенки <4 см, статус ЦНС I/II. Группа «В»: инициальное количество лейкоцитов ≥30×10 9 /л и/или размеры селезенки ≥4 см и/или статус ЦНС III (достаточно одного критерия). Пациенты старше 15-ти лет выделяются в отдельную терапевтическую группу «C». Пациенты с ОЛЛ из В-клеток-предшественников всех терапевтических групп («A», «B», «C», «D1», «D2», «1221-SR», «1221-IR») при отсутствии ремиссии на 36 день терапии переводятся в группу высокого риска (группа «E»). Пациенты с Т-ОЛЛ независимо от возраста разделяются на 3 терапевтические группы (низкого, промежуточного и высокого риска). Стратификация производится на основании экспрессии CD1a и Т-клеточных рецепторов (TCR – T cell receptor) на бластных клетках и ответа на 8, 15 и 36 день терапии. Для каждой группы («T-LR», «T-IR», «T-HR») предусмотрена своя линия терапии. Группа «T-LR»: «CD1a+, TCR‒» при инициальном лейкоцитозе <500×10 9 /л и при условии хорошего ответа на 8 (<1000 бластных клеток/мкл ПК) и 15 (<30% в КМ) дни терапии и достижения ремиссии на 36 день терапии. При наличии на 8 день терапии ≥1000 бластных клеток в мкл ПК пациенты переводятся в группу T-IR. Группа «T-IR»: «СD1a+, TCR+» или «CD1a‒, TCR‒» при условии хорошего ответа на 15 день терапии (<30% в КМ) и достижения ремиссии на 36 день терапии. Пациенты групп T-LR и T-IR при плохом ответе на 15 день (≥30% в КМ) или не достижении ремиссии на 36 день терапии переводятся в группу высокого риска (T-HR). Пациенты с вариантом экспрессии «CD1a‒, TCR+» изначально относятся к группе T-HR. Терапевтические планы Пациенты групп «А», «В», «1221-SR», «1221-IR» получают индукцию, три консолидации и поддерживающую терапию. Пациенты группы «В» в возрасте 10 лет и старше получают дополнительно краниальное облучение в дозе 12 Гр. Терапия группы «1221-SR» практически не отличается от таковой в группе «А», а «1221-IR» – от таковой в группе «В». Единственным отличием является то, что никто из пациентов группы «1221» не получает краниальное облучение. Пациенты группы «С» после индукции получают 6 консолидаций с общим количеством 36 введений аспарагиназы**, но в дозе 5 000 ЕД (таким образом, кумулятивная доза аспарагиназы** соответствует таковой для пациентов промежуточного риска исследований ALL-MB 2002 и ALL-MB 2008), и поддерживающую терапию. Пациенты этой группы при отсутствии инициального поражения ЦНС не облучаются. Пациенты группы «D1» получают индукцию, три консолидации, краниальное облучение в дозе 12 Гр и поддерживающую терапию. Пациентам этой группы ПЭГ-аспарагиназа вводится на 5-е сутки индукции (а не на 3-и, учитывая, как правило, большую массу опухоли). Терапия в группе «D2» аналогична таковой в группе «D1», но с дополнительным включением введений #бортезомиба** в реиндукциях. Пациенты групп « T-LR» и «T-IR» получают индукцию, три консолидации и поддерживающую терапию. Пациенты этих групп при отсутствии инициального поражения ЦНС не облучаются. Пациенты группы «T-IR» получают дополнительную 2-ю фазу индукционной терапии (Protocol 1b). Пациенты группы «F» получают индукцию, три консолидации, краниальное облучение в дозе 12 Гр и поддерживающую терапию. Начиная с 15 дня индукции, в течение всей терапии (включая поддерживающую) и как минимум еще 3 года после ее окончания, пациенты постоянно получают #иматиниб** в дозе 300 мг/м 2 /сут, если в процессе мониторирования молекулярного ответа не возникнет необходимости в увеличении дозы иматиниба или в смене препарата на другой ингибитор тирозинкиназы. Все пациенты групп «A», «B», «C», «1221», «T-LR», «T-IR» при наличии инициального поражения ЦНС (ЦНС III) получают терапию согласно протоколу для соответствующей терапевтической группы с дополнительным проведением краниального облучения в дозе 12 Гр. Пациенты групп «E» и «T-HR» (пациенты высокого риска) по окончании индукции получают блоки ПХТ «F1» и «F2». Далее, в зависимости от статуса ремиссии и иммунологической принадлежности бластных клеток (не-Т-ОЛЛ/Т-ОЛЛ), различные блоки интенсивной химиотерапии. В случае рефрактерности к стандартным курсам высокодозной ПХТ в качестве 2-й линии терапии могут применяться неларабин** или клофарабин. В ряде случаев пациентам группы «Е» может быть предложена терапия препаратом блинатумумаб**, представляющим из себя моноклональное биспецифическое антитело анти-CD19. Всем пациентам групп «E» и «T-HR» (пациенты высокого риска) после достижения ремиссии в рамках химиотерапии высокого риска в максимально короткие сроки облигатно показана аллогенная ТКМ любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей). Поэтому всем пациентам этих групп HLA-типирование и инициация поиска HLA-совместимого донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в эту терапевтическую группу. Схемы терапии Индукция Дексаметазон** – 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов. Дни с 1-го по 28-й. Полная суточная доза достигается постепенно в зависимости от инициальной массы опухоли. С 29 дня терапии начинается снижение дозы дексаметазона: 29-31 дни – 3 мг/м 2 , 32-34 дни – 1,5 мг/м 2 , 35-36 дни – 0,75 мг/м 2 ; далее дексаметазон отменяется полностью. Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22, 29 и 36-ой дни. Даунорубицин** ‒ 45 мг/м 2 в/в кап. на 8 и 22 день терапии. У пациентов групп «А» и «1221-SR» введение на 22-ой день осуществляется только при обнаружении более 10% бластных клеток в костном мозге на 15-ый день лечения. #Иматиниб** ‒ пациенты группы «F» с 15 дня индукции в дозе 300 мг/м 2 /сут per os. Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках в 0/1, 8, 15, 22, 29 и 36-ой дни лечения. Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста: Возраст Метотрексат ** (мг) Цитарабин ** ( мг ) Преднизолон ** (мг) Менее 1 года 6 20 4 От 1 года до 2 лет 8 30 6 От 2 лет до 3 лет 10 40 8 Старше 3 лет 12 50 10 Консолидация 1 Меркаптопурин**‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (7-12 неделя); в группе «T-IR» ‒ 12-17 неделя #Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (7-12 неделя); в группе «T-IR» ‒ 12-17 неделя Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови . Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (7-12 неделя; в группе «T-IR» ‒ 12-17 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 в группах «А», «С», «1221-SR», в дозе 10 000 Ед/м 2 в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «T-LR», «T-IR» Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках на 7, 9, 11 и 13 неделе; в группе «T-IR» ‒ 12, 14, 16 и 18 неделя Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней – недели 13-14; в группе «T-IR» ‒ 18-19 неделя Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 85, 92 день (13, 14 неделя); в группе «T-IR» ‒ на 124, 131 день (18, 19 неделя) Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. Дважды в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «T-LR» ‒ на 44 и 65 дни (недели 7, 10), «T-IR» ‒ на 79 и 93 дни (недели 12, 14); и один раз в группе «С» ‒ на 85 день (13 неделя). #Иматиниб** ‒ пациенты группы «F» постоянно в течение всей консолидации получают в дозе 300 мг/м 2 /сут per os #Бортезомиб** ‒ пациенты группы «D2» в дозе 1,3 мг/м 2 в/в болюсно за 3-5 сек с последующим промыванием катетера физиологическим раствором на 85, 89, 92, 96-й дни (13, 14 неделя). Консолидация 2 Меркаптопурин**‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (15-20 неделя); в группе «T-IR» ‒ 20-25 неделя Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (15-20 неделя); в группе «T-IR» ‒ 20-25 неделя Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови . Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (15-20 неделя; в группе «T-IR» ‒ 20-25 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 в группах «А», «С», «1221-SR», в дозе 10 000 Ед/м 2 в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «T-LR», «T-IR» Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках ‒ однократно на 141 день (21 неделя) в группах «A», «B (те, кому планируется облучение)», «D1», «D2», «F», «1221-SR»; 4 введения в группах «B (не получающие лучевую терапию)», «1221-IR», «C», «T-LR» на 15,17,19 и 21 неделе; в группе «T-IR» ‒ на 20, 22, 24 и 26 неделе. Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней – недели 21-22; в группе «T-IR» ‒ 26-27 неделя Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 141, 148 день (21, 22 неделя); в группе «T-IR» ‒ на 180, 187 день (26, 27 неделя) Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. Дважды в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «T-LR» ‒ на 98 и 121 день (недели 15, 18), «T-IR» ‒ на 135 и 156 дни (недели 20, 23); и один раз в группе «С» ‒ на 141 день (21 неделя). #Иматиниб** ‒ пациенты группы «F» постоянно в течение всей консолидации получают в дозе 300 мг/м 2 /сут per os #Бортезомиб** ‒ пациенты группы «D2» в дозе 1,3 мг/м 2 в/в болюсно за 3-5 сек с последующим промыванием катетера физиологическим раствором на 141, 145, 148, 152-й дни (21, 22 неделя). Консолидация 3 Меркаптопурин**‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (23-28 неделя); в группе «T-IR» ‒ 28-33 неделя Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (23-28 неделя); в группе «T-IR» ‒ 28-33 неделя Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови . Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (23-28 неделя; в группе «T-IR» ‒ 28-33 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 в группах «А», «С», «1221-SR», в дозе 10 000 Ед/м 2 в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «T-LR», «T-IR» Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках ‒ однократно на 197 день (29 неделя) в группах «A», «B (те, кому планируется облучение)», «D1», «D2», «F», «1221-SR»; 4 введения в группах «B (не получающие лучевую терапию)», «1221-IR», «C», «T-LR» и «T-IR» на 23, 25, 27 и 29 неделе; в группе «T-IR» ‒ на 28, 30, 32 и 34 неделе Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней – недели 29-30; в группе «T-IR» ‒ 34-35 неделя Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 197, 204 день (29, 30 неделя); в группе «T-IR» ‒ на 232, 239 день (34, 35 неделя) Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. Однократно в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «T-LR» ‒ на 163 день (24 неделя); в группах «С» и «T-IR» ‒ на 197 день (29 неделя). #Иматиниб** ‒ пациенты группы «F» постоянно в течение всей консолидации получают в дозе 300 мг/м 2 /сут per os #Бортезомиб** ‒ пациенты группы «D2» в дозе 1,3 мг/м 2 в/в болюсно за 3-5 сек с последующим промыванием катетера физиологическим раствором на 197, 201, 204, 208-й дни (29, 30 неделя). Консолидация 4 (только пациенты группы «С») Меркаптопурин**‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (31-36 неделя) Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (31-36 неделя) Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови . Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (31-36 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках ‒ однократно на 253-й день (37 неделя). Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней – недели 37-38. Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 253, 260 дни (37, 38 неделя) Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. Однократно на 253 день (37 неделя). Консолидация 5 (только пациенты группы «С») Меркаптопурин**‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (39-44 неделя) Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (39-44 неделя) Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови . Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (39-44 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках ‒ однократно на 309-й день (45 неделя). Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней – недели 45-46. Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 309, 316 дни (45, 46 неделя) Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. Однократно на 309 день (45 неделя). Консолидация 6 (только пациенты группы «С») Меркаптопурин**‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (47-52 неделя) Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (47-52 неделя) Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови . Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (47-52 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках ‒ однократно на 365-й день (53 неделя). Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней – недели 53-54 Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 365, 372 день (53, 54 неделя) Вторая фаза индукции (протокол Ib ) (только пациенты группы « T - IR ») Циклофосфамид**‒ в дозе 1000 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, в дни 43 и 71. Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата. Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м 2 /сут, вводится внутривенно струйно, в дни 45, 46, 47, 48; 52, 53, 54, 55; 59, 60, 61, 62 и 66, 67, 68, 69 (четыре 4-х-дневных блока). Меркаптопурин** ‒ в дозе 60 мг/м 2 /сут, per os, с 43 по 71 день (всего 28 дней; 4 недели) Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках на 52 и 66-ой день. Терапия пациентов высокого риска (группы «Е» и « T - HR ») Блок F1-F2 Метилпреднизолон** – 80 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в в три приёма; дни 1 – 5; 11 – 15 Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1, 6 и 11. Метотрексат** ‒ 5 000 мг/м 2 в/в за 24 часа в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа. Фолинат кальция** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата** Увеличение количества введений и дозы фолината кальция** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови Цитарабин** ‒ 2 000 мг/м 2 в/в в виде 3-х часовой инфузии на 11-й и 12-й дни. 4 введения с интервалом в 12 часов Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; дни 1 и 15. Блок HR - 1 Метилпреднизолон** – 80 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в в три приёма; дни 1 – 5 Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1 и 6. Метотрексат** ‒ 5 000 мг/м 2 в/в за 24 часа в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа. Кальция фолинат ** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата** Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови Циклофосфамид** ‒ 200 мг/м 2 в/в капельно за 1 час; дни 2 – 4. 5 введений с интервалом в 12 часов Месна** ‒ 70 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфана, а также на 4 и 8 час после введения препарата Цитарабин** ‒ 2 000 мг/м 2 в/в в виде 3-х часовой инфузии на 5-й день. 2 введения с интервалом в 12 часов Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; в 1-й день. Блок HR -2 Метилпреднизолон** – 80 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в в три приёма; дни 1 – 5 Метотрексат** ‒ 5 000 мг/м 2 в/в за 24 часа в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа. Фолинат кальция** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата** Увеличение количества введений и дозы фолината кальция** в зависимости от концентрации метотрексата**в крови Пэгаспаргаза ‒ 1 000 Ед/м 2 в/в капельно за 2 часа; на 6-й день. Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; в 1-й день. Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная разовая доза 2 мг) в/в в дни 1 и 6. Ифосфамид** ‒ 800 мг/м 2 , в/в в течение 1 часа, дни 2 – 4. 5 введений с интервалом в 12 часов. Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией ифосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата. Даунорубицин ‒ 30 мг/м 2 , в/в кап. за 24 часа, день 5. Блок HR -5 Метилпреднизолон** – 80 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в в три приёма; дни 1 – 3 Клофарабин ‒ 52 мг/м 2 (для пациентов младше 30 лет) в/в кап. за 2 часа, дни 1-5 Циклофосфамид** ‒ 300 мг/м 2 в/в кап. за 1 час; дни 1 – 5. 5 введений с интервалом в 24 часа Месна** ‒ 100 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфана, а также на 4 и 8 час после введения препарата. Этопозид** ‒ 100 мг/м 2 , дни 3-5, в/в кап. за 2 часа. 3 введения с интервалом в 24 часа. Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; в 1-й день. Блок HR -6 Метилпреднизолон** – 80 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в в три приёма; дни 1 – 5 Неларабин** ‒ 1 400 мг/м 2 в/в кап. за 1 час; дни 1, 3, 5. Цитарабин** ‒ 300 мг/м 2 в/в за 3часа, дни 3-5. 6 введений с интервалом в 12 часов Циклофосфамид** ‒ 200 мг/м 2 в/в капельно за 1 час; дни 1 – 5. 5 введений с интервалом в 24 часа. Месна** ‒ 70 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфана, а также на 4 и 8 час после введения препарата. Пэгаспаргаза ‒ 1 000 Ед/м 2 в/в капельно за 2 часа; на 6-й день. Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; на 6-й день. Блок HR -7 Дексаметазон** – 6 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в в два приёма; дни 1 – 5 Клофарабин ‒ 52 мг/м 2 (для пациентов младше 30 лет) в/в кап. за 2 часа, дни 1-5 Цитарабин** ‒ 1000 мг/м 2 в/в в виде 3-х часовой инфузии, дни 1-5. 5 введений с интервалом в 24 часа Идарубицин** ‒ 8 мг/м 2 , в/в кап. за 6 часов, дни 3-5 Краниальное облучение Рекомендации по лучевой терапии – см. раздел 3.2 данных рекомендаций. Поддерживающая терапия Поддерживающая терапия начинается на 31 неделе протокола для пациентов терапевтических групп «А», «В», «D1», «D2», «F», «1221-SR», «1221-IR», «T-LR». У пациентов группы «C» она начинается на 55 неделе терапии. У пациентов группы «T-IR» – на 36 неделе. Поддерживающая терапия продолжается до достижения общей длительности лечения 2 года. Она состоит из 6-ти недельных курсов Меркаптопурин**+Метотрексат**, с последующей 2-х недельной реиндукцией «Дексаметазон**+Винкристин**» с одним интратекальным введением 3-х препаратов (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**). Интратекальная терапия проводится только на 1-м году терапии. Меркаптопурин**‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю. Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови . Дексаметазон** ‒ per os ежедневно на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней. Суточная доза препарата распределяется на 2 приема с интервалом 12 часов. Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. 1 раз в неделю (в 1-й и 8-й дни реиндукции). Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках на 37, 45 и 53 неделе (вместе с первым введением винкристина на каждой реиндукции). Далее интратекальная терапия не проводится. Интратекальная терапия после лучевой терапии проводится двумя препаратами (цитарабин**, преднизолон**) А3.1.2. Основные положения и схемы терапии протокола немецкой исследовательской группы ALL IC – BFM 2002. Критерии стратификации на терапевтические группы Группа стандартного риска Хороший ответ на фор-фазу преднизолоном (<1000 бластных клеток/мкл крови на 8 день терапии) Возраст ≥1 года и <6 лет Инициальное количество лейкоцитов <20×10 9 /л <25% бластных клеток в костном мозге на 15 день терапии Достижение ремиссии на 33 день терапии Все критерии обязательны Группа промежуточного риска Хороший ответ на фор-фазу преднизолоном (<1000 бластных клеток/мкл крови на 8 день терапии) Возраст <1 года или ≥6 лет и/или инициальное количество лейкоцитов ≥20×10 9 /л <25% бластных клеток в костном мозге на 15 день терапии Достижение ремиссии на 33 день терапии и/или Критерии группы стандартного риска + ≥25% бластных клеток в костном мозге на 15 день + достижение ремиссии на 33 день терапии Группа высокого риска Плохой ответ на фор-фазу преднизолоном (≥1000 бластных клеток/мкл крови на 8 день терапии) Критерии группы промежуточного риска + ≥25% бластных клеток в костном мозге на 15 день терапии Нет ремиссии на 33 день терапии Наличие t(9;22) Наличие t(4;11) Достаточно одного критерия Терапевтические планы Пациенты групп стандартного и промежуточного риска получают Протокол I, протокол М, Протокол II и поддерживающую терапию. Краниальное облучение проводится только пациентам с Т-ОЛЛ. Пациенты группы высокого риска получают Протокол I, затем 6 блоков интенсивной высокодозной химиотерапии, Протокол II, краниальное облучение и поддерживающую терапию. Схемы терапии Протокол I Преднизолон** – 60 мг/м 2 /сут per os. Дни с 1-го по 28-й. Полная суточная доза достигается постепенно в зависимости от инициальной массы опухоли. С 29 дня терапии начинается снижение дозы преднизолона до полной отмены за 9 дней. Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22, и 29-й дни. Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. за 1 час на 8, 15, 22 и 29-й день терапии. У пациентов с ВП-ОЛЛ группы стандартного риска введения на 22 и 29-й день не проводятся. Аспарагиназа** ‒ в/в кап. за 1 час в дозе 5 000 Ед/м 2 на 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 и 33-й день. Циклофосфамид**‒ в дозе 1000 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, в дни 36 и 64. Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 3, 6 и 9 час после введения препарата. Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м 2 /сут, вводится внутривенно струйно, в дни 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 52, 53, 54, 55 и 59, 60, 61, 62 (четыре 4-х-дневных блока). Меркаптопурин** ‒ в дозе 60 мг/м 2 /сут, per os, с 36 по 63 день (всего 28 дней; 4 недели) Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках на 1, 12, 33, 45 и 59-й дни. У пациентов со статусом ЦНС 2 и 3 проводится два дополнительных введения на 18 и 27 день [102]. Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста [103]: Возраст < 1 года ≥1 < 2 лет ≥2 < 3 лет ≥3 лет Метотрексат** (мг) 6 8 10 12 Протокол М Меркаптопурин** ‒ в дозе 25 мг/м 2 /сут, per os, с 1 по 56 день. Метотрексат** ‒ в/в кап. за 24 часа в дни 8, 22, 36 и 50 в дозе 2 000 мг/м 2 (пациенты с ВП-ОЛЛ) или в дозе 5 000 мг/м 2 (пациенты с Т-ОЛЛ) 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа. Фолинат кальция** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата** Увеличение количества введений и дозы лейковорина в зависимости от концентрации метотрексата в крови Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках на 8, 22, 36 и 50-й дни. Протокол II Дексаметазон** – 10 мг/м 2 /сут per os. Дни с 1-го по 21-й. С 22 дня терапии начинается снижение дозы дексаетазона до полной отмены за 9 дней. Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22, и 29-й дни. Доксорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. за 1 час на 8, 15, 22 и 29-й день терапии. Аспарагиназа** ‒ в/в кап. за 1 час в дозе 10 000 Ед/м 2 на 8, 11, 15 и 18-й день. Циклофосфамид**‒ в дозе 1000 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, на 36 день. Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата. Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м 2 /сут, вводится внутривенно струйно, в дни 38, 39, 40, 41 и 45, 46, 47, 48 (два 4-х-дневных блока). Меркаптопурин** ‒ в дозе 60 мг/м 2 /сут, per os, с 36 по 49 день (всего 14 дней; 2 недели) [104] Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках на 38 и 45-й дни. У пациентов со статусом ЦНС3 проводится два дополнительных введения на 1 и 18 день. Терапия пациентов высокого риска Блок HR -1 Дексаметазон** – 20 мг/м 2 /сут, рer/оs; дни 1 – 5 Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1 и 6. Метотрексат** ‒ 5 000 мг/м 2 в/в за 24 часа в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа. Фолинат кальция** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата** Увеличение количества введений и дозы лейковорина в зависимости от концентрации метотрексата в крови Циклофосфамид** ‒ 200 мг/м 2 в/в капельно за 1 час; дни 2 – 4. 5 введений с интервалом в 12 часов Месна** ‒ 70 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфана, а также на 4 и 8 час после введения препарата Цитарабин** ‒ 2 000 мг/м 2 в/в в виде 3-х часовой инфузии на 5-й день. 2 введения с интервалом в 12 часов Аспарагиназа** ‒ 25 000 Ед/м 2 в/в капельно за 2 часа; дни 6 и 11. Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; в 1-й день. Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста: Возраст Метотрексат** (мг) Цитарабин** (мг) Преднизолон** (мг) Менее 1 года 6 20 4 От 1 года до 2 лет 8 30 6 От 2 лет до 3 лет 10 30 8 Старше 3 лет 12 30 10 Блок HR -2 Дексаметазон** – 20 мг/м 2 /сут, рer/оs; дни 1 – 5 Метотрексат** ‒ 5 000 мг/м 2 в/в за 24 часа в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа. Фолинат кальция** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата** Увеличение количества введений и дозы лейковорина в зависимости от концентрации метотрексата в крови Аспарагиназа** ‒ 25 000 Ед/м 2 в/в капельно за 2 часа; дни 6 и 11. Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; в 1-й день. У пациентов со статусом ЦНС3 проводится дополнительное введение на 5 день. Виндезин ‒ 3 мг/м 2 (максимальная разовая доза 5 мг) в/в в дни 1 и 6. Ифосфамид** ‒ 800 мг/м 2 , в/в в течение 1 часа, дни 2 – 4. 5 введений с интервалом в 12 часов. Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией ифосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата. Даунорубицин ‒ 30 мг/м 2 , в/в кап. за 24 часа, день 5. Блок HR-3 Дексаметазон** – 20 мг/м 2 /сут, рer/оs; дни 1 – 5 Цитарабин** ‒ 2 000 мг/м 2 в/в в виде 3-х часовой инфузии на 1-й и 2-й дни. 4 введения с интервалом в 12 часов Аспарагиназа** ‒ 25 000 Ед/м 2 в/в капельно за 2 часа; дни 6 и 11. Этопозид** ‒ 100 мг/м 2 , дни 3-5, в/в кап. за 1 час. 5 введений с интервалом в 12 часов. Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; день 5. Краниальное облучение Рекомендации по лучевой терапии – см. раздел 3.2 данных рекомендаций. Поддерживающая терапия Поддерживающая терапия начинается через 2 недели после окончания интенсивной терапии и продолжается до достижения общей длительности лечения 2 года (104 недели). Меркаптопурин**‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно Метотрексат** ‒ 20 мг/м 2 per os 1 раз в неделю. Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови . "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента","content":" Алгоритм ведения пациента при ОЛЛ "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациентов","content":" Лейкоз, или лейкемия – заболевание костного мозга , в обиходе иногда называемое «раком крови ». При лейкозе нарушено нормальное кроветворение : производится избыточное количество аномальных незрелых клеток крови – предшественников лейкоцитов . Эти бластные клетки , размножаясь и накапливаясь в костном мозге, мешают выработке и функционированию нормальных клеток крови, что и обусловливает основные симптомы заболевания. Кроме того, эти опухолевые клетки могут накапливаться в лимфоузлах , печени, селезенке, центральной нервной системе и других органах, также вызывая появление специфических симптомов. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – самый распространенный вид лейкоза у детей и подростков, на его долю приходится 75-80% всех опухолевых заболеваний кроветворной системы у детей (3-4 случая на 100 тысяч детей в год). Чаще всего ОЛЛ возникает в возрасте до 14 лет; пик детской заболеваемости приходится на возраст 2-5 лет. У мальчиков эта болезнь встречается чаще, чем у девочек. Термин «острый» означает быстрое развитие болезни, в противоположность хроническому лейкозу. Термин «лимфобластный» означает, что незрелые клетки, составляющие основу болезни, являются лимфобластами, то есть предшественниками лимфоцитов. ОЛЛ характеризуется множеством различных признаков и у разных пациентов может проявляться по-разному. Большинство наблюдаемых симптомов, однако, обусловлено тяжелыми нарушениями кроветворения . Обычно наблюдаются слабость, бледность, снижение аппетита, потеря веса, учащенное сердцебиение (тахикардия) – проявления анемии и опухолевой интоксикации. Недостаток тромбоцитов проявляется мелкими кровоизлияниями на коже и слизистых оболочках, кровотечениями из десен, носовыми и кишечными кровотечениями, кровоподтеками, синяками. Из-за накопления бластных клеток часто увеличиваются лимфоузлы – в частности, шейные, подмышечные, паховые. Нередко увеличиваются также печень и селезенка. Дефицит полноценных лейкоцитов приводит к ослаблению иммунитета, развиваются частые инфекции с высокой температурой. Распространяясь по организму, лейкемические клетки приводят не только к изменениям в составе крови. Так как лейкозные клетки заполняют костные полости и костный мозг, то появляются боли в костях и суставах, иногда возникают патологические (то есть вызванные заболеванием) переломы костей. Опухолевые клетки могут скапливаться в печени, селезенке и лимфатических узлах; могут наблюдаться боли в животе. В некоторых случаях ОЛЛ вызывает изменения и в других органах: глазах, почках, яичках у мальчиков и яичниках у девочек, причем у мальчиков поражение половых органов наблюдается чаще. Нередко возникает поражение центральной нервной системы – нейролейкемия . Так как все наблюдаемые симптомы могут быть связаны и с другими заболеваниями и не специфичны для ОЛЛ, перед началом лечения необходима лабораторная диагностика, которая в срочном порядке производится в условиях медицинской организации. При ОЛЛ возникают изменения в обычном клиническом анализе крови : могут быть понижены уровни эритроцитов и тромбоцитов , появляются бластные клетки , может быть увеличено количество лейкоцитов. Но для окончательной диагностики необходимо получить клетки костного мозга, для этой цели необходима костномозговая пункция . При морфологическом исследовании диагноз «острый лимфобластный лейкоз» ставится при обнаружении более 25% бластных клеток в костном мозге. Но обязательно производятся более тонкие исследования: цитохимическое (окрашивание клеток, позволяющее более точно установить их природу), цитогенетическое (изучение строения хромосом в лейкемических клетках), иммунофенотипирование (изучение белковых молекул на поверхности клеток). Дело в том, что важно не только диагностировать ОЛЛ, но и определить конкретный вариант ОЛЛ. Это важное условие для планирования терапии. Как только диагноз лейкоза поставлен, для планирования терапии необходимо выяснить, насколько в процесс вовлечены другие органы, кроме костного мозга. Более точную информацию дают такие методы диагностики как ультразвуковое и рентгеновское исследование, магнитно-резонансная и компьютерная томография и др. В ходе диагностики ОЛЛ также необходимо исследовать состояние центральной нервной системы. Анализ спинномозговой жидкости ( ликвора ) позволяет определить, нет ли у пациента поражения центральной нервной системы – нейролейкемии . Образец ликвора для анализа получают посредством пункции спинномозгового канала (люмбальная пункция). Перед лечением (и в процессе) у ребенка проверяют, как работает сердце (электрокардиограмма – ЭКГ и эхокардиограмма – ЭхоКГ). Комплексные лабораторные исследования помогают объективно оценить состояние ребенка и обнаружить нарушения обмена веществ или функций каких-либо органов. Эти изменения обязательно учитываются во время лечения. Для возможно необходимых переливаний крови устанавливают группу крови пациента. Центральное место в лечении ОЛЛ занимает химиотерапия. У некоторых пациентов дополнительно облучается центральная нервная система и/или проводится трансплантация стволовых клеток. Цель лечения – по возможности полностью уничтожить лейкемические клетки во всем организме. Интенсивность и продолжительность химиотерапии, необходимость лучевой терапии и трансплантации, а также прогноз зависят от типа лейкоза, различных факторов и ответа на терапию. Химиотерапия – это лечение медикаментами (цитостатики), которые блокируют деление клеток или убивают опухолевые клетки. Для наиболее эффективного лечения применяют различные комбинации препаратов. Современное лечение ОЛЛ основано на разделении пациентов на группы риска, от которой зависят прогноз заболевания и планируемое лечение. Так, говорят о стандартном риске, высоком риске и т.д. Отнесение к той или иной группе зависит от многих факторов. Соответственно, пациенты, относящиеся к группам более высокого риска (то есть те, у кого изначальный прогноз хуже), получают более интенсивную терапию, а в группах более низкого риска можно использовать менее интенсивную терапию и тем самым избегать излишней токсичности и тяжелых осложнений. Терапия ОЛЛ, как правило, состоит из трех этапов: Индукция ремиссии – это начальный этап интенсивной химиотерапии, цель которого уничтожить за короткое время максимально возможное число лейкозных клеток и достичь ремиссии. Лечение длится приблизительно 6-7 недель. Под ремиссией подразумевается содержание менее 5% бластных клеток в костном мозге и отсутствие их в крови в сочетании с признаками восстановления нормального кроветворения. На этом этапе применяются различные противоопухолевые препараты. Индукция позволяет достигнуть ремиссии более чем у 95% детей. Консолидация (закрепление) ремиссии направлена на уничтожение остаточных аномальных бластных клеток во избежание рецидива заболевания. Общая продолжительность этого этапа составляет несколько месяцев и сильно зависит от конкретного протокола лечения. Существует также понятие реиндукции: это периодически повторяемые уже после достижения ремиссии циклы полихимиотерапии , аналогичные используемым при индукции. Реиндукция позволяет дополнительно снизить число лейкемических клеток и тем самым повысить «надежность» ремиссии. Поддерживающая терапия проводится для поддержания ремиссии, то есть для дополнительного снижения риска рецидива после этапов индукции и консолидации. На этом этапе назначаются невысокие дозы химиопрепаратов. Особенность заключается в том, что терапия проводится длительное время и непрерывно – до достижения 2 лет от начала лечения. На этапах индукции и консолидации введение химиотерапевтических препаратов производится в основном внутривенно и внутримышечно, в условиях стационара или дневного стационара. Поддерживающая терапия представляет собой этап наименее интенсивного лечения, пребывание в медицинской организации при этом не требуется (за исключением периода реиндукций). Для лечения и профилактики нейролейкемии на перечисленных этапах химиопрепараты должны вводиться интратекально, то есть в спинномозговой канал посредством люмбальных пункций. Иногда лекарства вводят в желудочки (особые полости) головного мозга через специальный резервуар Оммайя , который устанавливается под кожей головы. У некоторых пациентов используется и облучение головы – краниальное облучение. В ходе лечения ОЛЛ может применяться трансплантация костного мозга от родственного или неродственного донора . Если по плану лечения предусмотрена трансплантация, то ее проводят после достижения ремиссии . Как правило, трансплантация показана только при высоком риске, поскольку вероятность хорошего ответа на стандартную терапию при ОЛЛ в среднем высока, особенно у детей. К сожалению, несмотря на все перечисленные меры, иногда возникает рецидив ОЛЛ – костномозговой, экстрамедуллярный (то есть вне костного мозга – например, с поражением центральной нервной системы или яичек) или комбинированный. В этом случае проводится противорецидивная терапия. Химиотерапия ОЛЛ высокоэффективна, но зачастую тяжело переносится и может быть связана с серьезными побочными эффектами. Так, в процессе лечения подавляется кроветворение и бывают необходимы переливания компонентов донорской крови – тромбоцитов во избежание кровотечений при очень низком уровне собственных тромбоцитов пациентов, эритроцитов для борьбы с анемией . Переливания донорских лейкоцитов ( гранулоцитов ) применяются только в редких случаях при тяжелых инфекционных осложнениях. В числе побочных эффектов химиотерапии можно также назвать тошноту, рвоту, выпадение волос. У каждого из цитостатиков есть свои побочные эффекты. Чаще всего они возникают временно, но иногда сопровождают весь курс лечения. Серьезная проблема связана с возможностью аллергических реакций на химиопрепараты, вплоть до анафилактического шока – жизнеугрожающего состояния, которое характеризуется отеком, затруднением дыхания, сильным зудом и т.д. Так, сравнительно часто встречается аллергия на аспарагиназу, и может быть необходимо использование аналогов этого препарата. Поскольку и лейкоз сам по себе, и используемая при его лечении химиотерапия резко снижают сопротивляемость организма различным инфекциям, то пациентам во время лечения необходимы эффективные антибактериальные и противогрибковые лекарства для профилактики и терапии инфекционных осложнений. Интенсивное лечение ОЛЛ накладывает серьезные ограничения на образ жизни пациента. Необходимо соблюдать определенную диету и строгие гигиенические требования. Во избежание инфекций ограничиваются контакты с внешним миром. При очень низком уровне тромбоцитов нельзя не только допускать травмы, но даже, например, чистить зубы зубной щеткой - чтобы не спровоцировать кровотечение из десен. После достижения ремиссии строгость этих ограничений постепенно снижается. Врачи и медсестры сообщают каждому пациенту, что ему можно и что нельзя на текущем этапе лечения. Без лечения ОЛЛ приводит к гибели пациента в течение нескольких месяцев или даже недель. Однако использование современных протоколов лечения дает при ОЛЛ очень хороший результат: можно вылечить около 80% пациентов детей (некоторые источники приводят и более высокие цифры - например, до 85%). "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г.","content":""}]}
  • C69.0, C00, C26, C30, C32, C52, C53, C77, C78, C79, D03.0, D03.9, C43, C51, C60.9, C63.2 Меланома кожи и слизистых оболочек

    {"id":"546_1","name":"C43, C51, C60.9, C63.2, C69.0, C00–C26, C30-C32, C52, C53 C77, C78, C79 D03.0-D03.9 Меланома кожи и слизистых оболочек","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":" 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Меланома кожи – злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи [ 1 ]. В некоторых случаях при наличии отдаленных метастазов первичный очаг на коже (или в других органах) не может быть обнаружен (например, вследствие так называемой спонтанной регрессии первичной опухоли или удаления очага во время медицинской или косметологической манипуляции без морфологического исследования) – такую болезнь следует называть метастазами меланомы без выявленного первичного очага. С учетом того, что меланоциты в норме представлены в различных органах (включая слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, половых путей, мозговые оболочки, сосудистую оболочку глаза и др.) [ 2 ], первичная опухоль (меланома) может возникнуть в любом из этих органов. В этом случае опухоль следует называть меланомой соответствующего органа, например, меланомой слизистой оболочки подвздошной кишки или меланомой сосудистой оболочки глаза. 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Не существует единого этиологического фактора для развития меланомы. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм меланомы кожи следует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа В (длина волны 290–320 нм) и типа А (длина волны 320–400 нм). При этом чувствительность кожи к ультрафиолетовому воздействию различается у людей и может быть классифицирована на 6 типов, где 1-й и 2-й отличаются наибольшей чувствительностью (и, соответственно, вероятностью возникновения солнечного ожога), а 5-й и 6-й – наименьшей [ 3 ]. Другими факторами риска также считают наличие более 10 диспластических невусов, наличие более 100 обычных приобретенных невусов, рыжие волосы (как правило, сопряжено с I фототипом кожи), интенсивное периодически повторяющееся воздействие солнечного ультрафиолета (солнечные ожоги) в детстве [ 4-6 ]. Эпидемиологические данные показывают, что риск меланомы, связанный с ультрафиолетовым облучением, самый высокий у людей с прерывистым воздействием солнца и солнечными ожогами в детстве [ 7 ]. Также следует отметить такие факторы риска, как наличие гигантского или крупного врожденного невуса (площадью более 5 % площади поверхности тела), семейный анамнез меланомы кожи, личный анамнез меланомы кожи, синдром диспластических невусов, использование PUVA-терапии (по поводу псориаза и других хронических дерматозов), пигментная ксеродерма, врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммунносупрессоры) [ 8 ]. Факторы риска меланомы других локализаций (например, меланомы слизистых оболочек, меланомы акральных локализаций, увеальной меланомы) изучены недостаточно [ 9-12 ]. Некоторые механизмы канцерогенеза при меланоме были изучены in vitro и in vivo : способность ультрафиолетового излучения индуцировать и стимулировать рост меланомы также была показана на нескольких моделях животных. Ультрафиолетовое излучение может способствовать меланомагенезу через различные пути. Мутации, характерные для ультрафиолетового облучения (особенно мутации, индуцированные ультрафиолетовым излучением типа B), встречаются в генах, участвующих в развитии меланомы. Ультрафиолетовое излучение инактивирует белок-супрессор опухолей p16INK4A, тем самым способствуя прогрессированию меланомы. Ультрафиолетовое излучение уменьшает экспрессию E- и P-кадгерина как на нормальных, так и на злокачественных меланоцитах, повышая передачу сигналов B-катенина, что способствует появлению злокачественного фенотипа у меланоцитов, а также нарушает клеточную адгезию, что, в свою очередь, позволяет клеткам меланомы отсоединяться от соседних кератиноцитов, тем самым способствуя инвазивному фенотипу [ 7 ]. 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) В 2018 г. в Российской Федерации меланомой кожи заболело 11258 человек [13]. В 2017 г. грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 7,6 на 100 000 населения, стандартизованный – 4,67 на 100 000 населения (4,93 и 4,51 у женщин и мужчин соответственно). В структуре заболеваемости меланома кожи в 2016 г. составила 1,5 % у мужчин и 2 % у женщин. Среднегодовой темп прироста заболеваемости за 10 лет составил 3,74 % у мужчин и 3,04 % у женщин. Средний возраст заболевших оказался равным 61,6 год (оба пола), 61,3 года (мужчины), 61,8 года (женщины). Кумулятивный риск развития меланомы кожи (период 2007–2017 гг., возраст 0–74 года) составил 0,55 %[13, 14]. В 2017 г. от меланомы кожи в России умерло 1757 мужчин и 1956 женщин, грубый показатель смертности (оба пола) – 2,53 на 100 000 населения, стандартизованный – 1,48 на 100 000 населения (1,28 у женщин и 1,81 у мужчин)[13]. Средний возраст умерших – 64,3 года (оба пола), 63,0 года (мужчины), 65,6 года (женщины). В 2017 г. было зарегистрировано 25 случаев меланомы у пациентов в возрасте до 20 лет[13]. В 2017 г. было зарегистрировано следующее распределение заболевших по стадиям: стадия I – 35,7 %, стадия II – 43,5 %, стадия III – 10,5 %, стадия IV – 8,6 %, стадия не установлена у 1,6 %. Среди впервые заболевших активно заболевание выявлено у 31,8 %. Летальность на 1-м году составила 10,6 %[13]. Под наблюдением на конец 2017 г. состояли 94 153 пациента (64,1 на 100 000 населения), из них 5 лет и более наблюдались 55 758 пациентов (59,2 %). Индекс накопления контингентов составил 9,2 (в сравнении с 9,1 в 2014 г.), а летальность – 3,7 % (в сравнении с 4,3 % в 2011 г.). При этом, согласно имеющимся отчетным формам, в 2017 г. 87,3 % пациентов меланомой кожи (среди тех, кто подлежал радикальному лечению) получили только хирургическое лечение, а 12,7 % – комбинированное или комплексное (кроме химиолучевого)[14]. 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (далее - МКБ-10) такие опухоли классифицируются в соответствии с органом первичного происхождения, например, меланома подвздошной кишки будет иметь код С17.2, меланома сосудистой оболочки глаза – С69.3, меланома кожи – С43. Злокачественная меланома кожи (С43, C51, C60.9, C63.2) [ 15 ]: C43.0 Злокачественная меланома губы; C43.1 Злокачественная меланома века, включая спайку век; C43.2 Злокачественная меланома уха и наружного слухового прохода; C43.3 Злокачественная меланома других и неуточненных частей лица; C43.4 Злокачественная меланома волосистой части головы и шеи; C43.5 Злокачественная меланома туловища (включая кожу перианальной области, ануса и пограничной зоны, грудной железы); C43.6 Злокачественная меланома верхней конечности, включая область плечевого сустава; C43.7 Злокачественная меланома нижней конечности, включая область тазобедренного сустава; C43.8 Злокачественная меланома кожи, выходящая за пределы одной и более вышеуказанных локализаций; C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная; С51 Злокачественное новообразование вульвы; C60.9 Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации; C63.2 Злокачественные новообразования мошонки. C69.0 Злокачественное новообразование конъюнктивы Метастазы меланомы без выявленного первичного очага: C77.0–C77.9 Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов (для случаев впервые выявленных метастазов меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага) ; C78 Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения; C79 Вторичное злокачественное новообразование других локализаций; Меланома слизистых оболочек: C00–С14 Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки; С15–С26 Злокачественные новообразования органов пищеварения; С30-С32: Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха, Злокачественное новообразование придаточных пазух, Злокачественное новообразование гортани С51–С53 Злокачественные новообразования женских половых органов; C60.9 Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации; Меланома in situ : D03.0 Меланома in situ губы; D03.1 Меланома in situ века, включая спайку век D03.2 Меланома in situ уха и наружного слухового прохода; D03.3 Меланома in situ других и неуточненных частей лица; D03.4 Меланома in situ волосистой части головы и шеи; D03.5 Меланома in situ туловища; D03.6 Меланома in situ верхней конечности, включая область плечевого пояса; D03.7 Меланома in situ нижней конечности, включая тазобедренную область; D03.8 Меланома in situ других локализаций; D03.9 Меланома in situ неуточненной локализации. 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 1.5.1. Международная гистологическая классификация Международная гистологическая классификация меланоцитарных опухолей кожи [ 16 ] : Меланоцитарные опухоли кожи, эпизодически подвергающейся солнечному воздействию: меланома на коже с низким кумулятивным солнечным повреждением (поверхностно-распространяющаяся меланома): 8743/3 простое лентиго и лентигинозный меланоцитарный невус 8742/0 (новый код) пограничный невус 8740/0 сложный невус 8760/0 дермальный невус 8750/0 диспластический невус 8727/0 пятинстый невус ( nevus spilus ) 8720/0 невус особых локализаций (молочной железы, подмышечной области, волосистой части головы и уха): гало-невус 8723/0 невус Мейерсона 8720/0 рецидивирующий невус глубокопенетрирующий невус 8720/0 пигментированная эпителиодная меланоцитома 8780/1 (новый код) комбинированный невус, включая невус/меланоцитому с инактивацией BAP1 8720/0 Меланоцитарные опухоли, возникающие на коже, подвергаемой хронической инсоляции: меланома по типу злокачественного лентиго 8742/3 десмопластическая меланома 8745/3 Спицоидные опухоли: злокачественная опухоль Спитц (Спитц-меланома) 8770/3 Спитц-невус 8770/0 пигментированный веретеноклеточный невус (невус Рида) 8770/0 Меланоцитарные опухоли, возникающие на коже акральной локализации: акральная меланома 8744/3 акральный невус 8744/0 (новый код) Меланоцитарные опухоли гениталий и слизистых оболочек: меланомы слизистых оболочек (гениталии, полость рта, пазухи носа): 8720/3 лентиго-меланома слизистых оболочек 8746/3 узловая меланома слизистых оболочек 8721/3 генитальный невус 8720/0 Меланоцитарные опухоли, происходящие из голубого невуса: меланома из голубого невуса 8780/3 голубой невус, без дополнительного уточнения 8780/0 клеточный голубой невус 8790/0 монгольское пятно невус Ито невус Ота Меланоциатрные опухоли из врожденных невусов: меланома из гигантского врожденного невуса 8761/3 врожденный меланоцитарный невус 8761/0 пролиферативные узелки во врожденном невусе 8762/1 Меланоцитарные опухоли глаза: увеальная меланома эпителиодноклеточная меланома 8771/3 веретеноклеточная меланома, тип А 8773/3 веретеноклеточная меланома, тип В 8774/3 меланома конъюнктивы меланома, без дополнительного уточнения 8720/3 конъюнктивальный первичный приобретенный меланоз с атипией/меланома in situ 8720/2 конъюнктивальный невус 8720/0 Узловая, невоидная и метастатическая меланома: узловая меланома 8721/3 невоидная меланома 8720/3 метастатическая меланома 8720/6 1.5.2. Стадирование Стадирование меланомы кожи по классификации TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра (2017 г.) [ 17 , 18 ] . Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра, инструментальных исследований и процедуры биопсии сторожевого лимфатического узла. Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли. Классификация по критерию Т возможна только после удаления первичной опухоли и ее гистологического исследования (табл. 1). Таблица 1. Критерий Т (первичная опухоль) Критерий T Толщина опухоли по Бреслоу Изъязвление первичной опухоли Тx: толщина первичной опухоли не может быть определена (например, при удалении опухоли кюретажем, бритвенной биопсии или частичной регрессии меланомы) Неприменимо Неприменимо Т0: нет признаков первичной̆ опухоли (например, не выявлен первичный̆ очаг или полная регрессия меланомы) Неприменимо Неприменимо Tis: меланома in situ (уровень инвазии по Кларку I) (атипическая меланоцитарная гиперплазия, тяжелая меланоцитарная дисплазия, неинвазивная злокачественная опухоль) Неприменимо Неприменимо T1 ≤1,0 мм Неизвестно или не определено T1a <0,8 мм Без изъязвления T1b <0,8 мм C изъязвлением 0,8–1,0 мм C изъязвлением или без него T2 >1,0 и ≤2,0 мм Неизвестно или не определено T2a >1,0 и ≤ 2,0 мм Без изъязвления T2b >1,0 и ≤2,0 мм C изъязвлением T3 >2,0 и ≤4,0 мм Неизвестно или не определено T3a >2,0 и ≤4,0 мм Без изъязвления T3b >2,0 и ≤4,0 мм C изъязвлением T4 >4,0 мм Неизвестно или не определено T4a >4,0 мм Без изъязвления T4b >4,0 мм C изъязвлением Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах (табл. 2). Для опухолей, расположенных преимущественно на одной стороне тела (левой или правой), регионарными лимфатическими узлами следует считать: голова, шея: ипсилатеральные околоушные, подчелюстные, шейные и надключичные лимфатические узлы; грудная стенка: ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы; верхняя конечность: ипсилатеральные локтевые и подмышечные лимфатические узлы; живот, поясница и ягодицы: ипсилатеральные паховые лимфатические узлы; нижняя конечность: ипсилатеральные подколенные и паховые лимфатические узлы; край ануса и кожа перианальной области: ипсилатеральная паховые лимфатические узлы. В случае расположения опухоли в пограничных зонах лимфатические узлы с обеих сторон могут считаться регионарными. Таблица 2. Критерий N (поражение регионарных лимфатических узлов) Критерий N ( соответствует pN) Количество пораженных лимфатических узлов Транзитные, сателлитные или микросателлитные метастазы Nх [1] Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены Неприменимо N0 Нет признаков поражения регионарных лимфатических узлов Отсутствуют N1 Один пораженный регионарный лимфатический узел или наличие транзитных, сателлитных либо микросателлитных метастазов N1а Один пораженный клинически не определяемый регионарный лимфатический узел (т. е. выявленный по данным биопсии сторожевого лимфатического узла) Отсутствуют N1b Один пораженный клинически определяемый регионарный лимфатический узел Отсутствуют N1c Нет метастазов в регионарных лимфатического узлах Присутствуют N2 Два или три пораженных регионарных лимфатических узла или один пораженный регионарный лимфатический узел в сочетании с наличием транзитных, сателлитных или микросателлитных метастазов N2а Два или три пораженных клинически не определяемых регионарных лимфатического узла (т. е. выявленных по данным биопсии сторожевого лимфатического узла) Отсутствуют N2b Два или три пораженных клинически определяемых регионарныих лимфатического узла Отсутствуют N2c Один пораженный клинически не определяемый или определяемый регионарный лимфатический узел Присутствуют N3 Четыре и более пораженных регионарных лимфатических узла или два и более пораженных регионарных лимфатических узла в сочетании с наличием транзитных, сателлитных или микросателлитных метастазов N3а Четыре и более пораженных клинически не определяемых регионарных лимфатических узла (т. е. выявленных по данным биопсии сторожевого лимфатического узла ) Отсутствуют N3b Четыре и более пораженных регионарных лимфатических узла, среди которых хотя бы один определяется клинически, или наличие конгломератов лимфатических узлов Отсутствуют N3c Два или более клинически не определяемых или определяемых регионарных лимфатического узла, или конгломераты регионарных лимфоузлов Присутствуют Примечание . C ателлитами называют опухолевые отсевы или узелки (макро- или микроскопические) в пределах 2 см от первичной опухоли. Транзитными метастазами называют метастазы в кожу или подкожную клетчатку на расстоянии более 2 см от первичной опухоли, но не распространяющиеся за пределы регионарных лимфатических узлов. Изолированные опухолевые клетки, которые представляют собой отдельные клетки или кластеры клеток не более 0,2 мм в наибольшем измерении и которые могут быть обнаружены при помощи рутинного окрашивания гематоксилином и эозином или иммуногистохимического окрашивания, выявляемые в регионарных лимфатических узлах, классифицируются как метастазы ( N 1, N 2 или N 3 в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов). В табл. 3 приведены анатомические ориентиры для определения пограничных зон шириной 4 см. Таблица 3. Анатомические ориентиры пограничных зон для определения регионарных лимфатических бассейнов Области Линия границы (шириной 4 см) Левая и правая половины тела Срединная линия тела Голова и шея/грудная стенка Ключица – акромион – верхний край плеча Грудная стенка/верхняя конечность Плечо – подмышечная впадина – плечо Грудная стенка/живот, поясница или ягодицы Спереди: середина расстояния между пупком и реберной дугой; сзади: нижняя граница XII грудного позвонка (поперечный отросток) Живот, поясница или ягодицы/нижняя конечность Паховая складка – большой вертел – ягодичная борозда При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы. Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов (табл. 4). Таблица 4. Критерий М (отдаленные метастазы) Критерий М Анатомическая локализация метастазов Уровень активности лактатдегидрогеназы в крови М0 Нет признаков отдаленных метастазов Неприменимо M1 Есть отдаленные метастазы – M1a Отдаленные метастазы в кожу, мягкие ткани (включая мышечную) и/или нерегионарные лимфатические узлы Не указан или не определен M1a(0) Не повышен M1a(1) Повышен M1b Отдаленные метастазы в легкие с метастазами, соответствующими локализациям М1a, или без них Не указан или не определен M1b(0) Не повышен M1b(1) Повышен M1c Отдаленные метастазы во внутренние органы, за исключением центральной нервной системы, с метастазами, соответствующими локализациям М1a и m1b, или без них Не указан или не определен M1c(0) Не повышен M1c(1) Повышен M1d Отдаленные метастазы в центральную нервную систему Не указан или не определен M1d(0) Не повышен M1d(1) Повышен Группировка критериев для определения стадии меланомы представлена в табл. 5. Таблица 5. Группировка критериев TNM для определения стадии меланомы кожи T N M Стадия Tis N0 [2] M0 0 T1a N0 M0 IA T1b N0 M0 IA T2a N0 M0 IB T2b N0 M0 IIA T3a N0 M0 IIA T3b N0 M0 IIB T4a N0 M0 IIB T4b N0 M0 IIC T0 N1b, N1c M0 IIIB T0 N2b, N2c, N3b или N3c M0 IIIC T1a/b–T2a N1a или N2a M0 IIIA T1a/b–T2a N1b/c или N2b M0 IIIB T2b/T3a N1a–N2b M0 IIIB T1a–T3a N2c или N3a/b/c M0 IIIC T3b/T4a Любая категория N ≥N1 M0 IIIC T4b N1a–N2c M0 IIIC T4b N3a/b/c M0 IIID Любая T, Tis Любая категория N M1 IV Метастазы меланомы кожи без выявленного первичного очага в периферические лимфатические узлы одного региона следует стадировать как III стадию (IIIB (T0N1b, T0N1c) или IIIC (T0N2b, N2c, N3b или N3c)). Онлайн-калькулятор для определения стадии pTNM по классификации TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра доступен на сайте http://melanoma.pro/site/calctnm . Стадирование меланомы верхних дыхательных и пищеварительных путей (С00–06, C 10–14, C 30–32) по классификации TNM UICC 8-го пересмотра (2017 г.) [ 18 ] . Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований. Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли: Тx – недостаточно данных для оценки первичной опухоли (включая случаи спонтанной регрессии опухоли, а также ошибки при хирургическом удалении опухоли); Т0 – отсутствие первичной опухоли; Тis – критерий неприменим; Т1 – критерий неприменим; Т2 – критерий неприменим; Т3 – опухоль ограничена только эпителием и/или подслизистым слоем (болезнь слизистой оболочки); Т4а – опухоль прорастает в подлежащие мягкие ткани, хрящ, кость или прилежащую кожу; Т4b – опухоль прорастает в любую из следующих структур: головной мозг, твердая мозговая оболочка, основание черепа, черепно-мозговые нервы основания черепа (IX, X, XI, XII), жевательную клетчатку, превертебральноую клетчатку, средостение. Меланома слизистых оболочек является агрессивной опухолью, поэтому критерии T 1 и Т2 пропущены, как и стадия I и II . Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах: Nx – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов; N0 – поражения регионарных лимфатических узлов нет; N1 – наличие метастазов в регионарных лимфатического узлах. Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов: М0 – отдаленных метастазов нет; М1 – наличие отдаленных метастазов. В табл. 6 приведена группировка критериев TNM для определения стадии меланомы слизистых оболочек. Таблица 6. Группировка критериев TNM для определения стадии меланомы слизистых оболочек верхних отделов дыхательных и пищеварительных путей Стадия Т N M III Т3 N0 M0 IVA Т4a Т3, Т4a N0 N1 M0 M0 IVB Т4b Любая M0 IVС Любая Любая M1 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) В большинстве случаев клиническая диагностика первичной меланомы кожи не вызывает затруднений у подготовленного специалиста [19]. Выделяют 4 наиболее распространенные клинические формы меланомы: поверхностно-распространяющуюся , узловую , лентиго-меланому и акрально-лентигинозную . Поверхностно-распространяющаяся меланома составляет около 70 % случаев меланомы кожи и в целом имеет относительно благоприятный прогноз, что связано с присутствием 2 фаз в ее развитии. Для фазы радиального роста характерен низкий потенциал метастазирования (II уровень инвазии по Кларку), и она может продолжаться в течение нескольких лет. Затем меланома переходит в фазу вертикального роста, которая характеризуется инвазией клеток опухоли в ретикулярный и подкожно-жировой слои и высоким потенциалом метастазирования. Поверхностно-распространяющаяся форма меланомы развивается на внешне неизмененной коже – de novo или на фоне пигментного невуса в виде небольшого плоского узелка темного, почти черного цвета, диметром 1–3 мм, с постепенным развитием уплотнения и изменением границ; поверхность его становится неровной, очертания неправильными, легко травмируется и кровоточит. Нередко рост опухоли сопровождается субъективными ощущениями в виде зуда и дискомфорта («ощущения опухоли»). Узловая (нодуляpная) меланома характеризуется первично вертикальным ростом и считается самым неблагоприятным в плане прогноза типом опухоли. Узловой вариант меланомы представлен плотным узлом с бугристой поверхностью различных размеров, поверхность ее изъязвляется, кровоточит и покрывается корками. Лентиго-меланома , как и поверхностно-распространяющаяся меланома, в своей эволюции претерпевает двухфазность процесса, причем фаза радиального роста при этом типе опухоли может длиться гораздо дольше – 10 лет и более. Условно можно выделить 2 стадии в фазе радиального роста: 1-я стадия не является инвазивной и соответствует злокачественному лентиго – облигатному предраку. Далее начинается инвазивный рост и переход злокачественного лентиго в лентиго-меланому; скорость инвазии в данном случае менее выражена, чем при меланоме поверхностно-распространяющегося типа. Вертикальный рост в глубину дермы и подкожно-жирового слоя характерен и для лентиго-меланомы, однако может реализоваться в течение ряда лет, а не месяцев, как при меланоме поверхностно-распространяющегося типа, что объясняет отсутствие заметных изменений в биологическом течении опухоли и низкий риск развития метастазов. Прогноз при этой форме меланомы более благоприятный, чем при поверхностно-распространяющейся. Акрально-лентигинозная меланома локализуется на дистальных участках конечностей – коже кистей и стоп, в области ногтевого ложа и проксимального околоногтевого валика. Для нее также свойственна двухфазность развития: фаза горизонтального роста, что соответствует биологическому поведению лентиго-меланомы, и фаза вертикального инвазивного роста. Этот тип опухоли отличается более агрессивным характером течения, чаще и раньше метастазирует, кроме того, специфическая локализация затрудняет визуализацию опухоли, и в большинстве случаев она диагностируется уже на стадии инвазивного роста. При клинико-анамнестическом анализе картина поверхностно-распространяющейся меланомы кожи лучше всего описывается классической аббревиатурой ABCDE: А (asymmetry) – поверхностно-распространяющаяся меланома кожи имеет вид пигментного пятна, характеризующегося асимметрией: если провести через образование воображаемую линию, одна его половина по форме не будет соответствовать другой. B (border) – границы меланомы кожи имеют неравномерный характер: они могут быть неровными, нечеткими, иметь «географические» очертания. С (color) – для поверхностно-распространяющейся меланомы кожи характерна полихромия – наличие нескольких цветов в одном образовании. D (diameter) – размеры поверхностно-распространяющейся меланомы кожи чаще всего превышают 0,5 см. E (evolution или elevation – эволюция или возвышение) – для меланомы кожи всегда характерна какая-либо эволюция с течением времени. Правило ABCDE неприменимо для меланомы малых размеров (менее 0,5 см), а также для узловой меланомы, поскольку формирующийся узел на первых порах может быть симметричным, с ровными границами, гомогенного черного или сине-черного цвета, диаметр может быть любым. Симптом эволюции образования, тем не менее, остается актуальным – пациенты отмечают рост узелка с течением времени, иногда – чувство боли или жжения, появившееся в области опухоли. Более редкие клинические формы меланомы (меланома по типу злокачественного лентиго, акрально-лентигинозная меланома, подногтевая меланома, беспигментная форма опухоли и др.) могут вызывать затруднения в клинической диагностике, в связи с чем рекомендованы дополнительные неинвазивные методы диагностики (дерматоскопия), применяемые подготовленными специалистами [19], при этом в случае затруднения интерпретации полученных данных или неоднозначности дерматоскопической картины показано выполнение биопсии новообразования (см. раздел 2.5). Другим приемом клинической диагностики меланомы кожи является внутрииндивидуальный сравнительный анализ (симптомы «гадкого утенка» и «красной шапочки»). Симптом «гадкого утенка» основан на общей оценке всех имеющихся новообразований кожи и явном отличии меланомы от имеющихся доброкачественных пигментных новообразований. Другим вариантом симптома «гадкого утенка» является обнаружение единственного изменяющегося с течением времени новообразования в определенной топографической области, особенно если динамические изменения противоречат стереотипным эволюционным и возрастным особенностям течения доброкачественных пигментных опухолей кожи. Симптом «красной шапочки» характеризуется дерматоскопическими отличиями злокачественного новообразования от доброкачественных невусов при клинически однотипной картине [ 20 , 21 ]. В некоторых случаях меланома манифестирует с увеличения лимфатических узлов, которые на первом этапе неверно расцениваются как лимфаденит, лимфома или метастазы рака без выявленного первичного очага. Своевременно проведенная тонкоигольная биопсия или core-биопсия (иногда с последующим иммуногистохимическим или иммуноцитохимическим анализом) увеличенного лимфатического узла позволяет отличить другие причины лимфаденопатии от метастазов меланомы. При локализации меланомы на слизистых оболочках полости носа и околоносовых пазухах самыми частыми симптомами бывают заложенность носа и носовые кровотечения. Реже встречаются диплопия, экзофтальм, боли и деформация контуров лица. При локализации меланомы на слизистых оболочках полости клинически заболевание на ранних стадиях протекает бессимптомно, на поздних стадиях появляются такие симптомы, как боль, изъязвление и кровоточивость [1] В соответствии с правилами классификации UICC для оценки состояния регионарных узлов допускается клинический или радиологический метод, в то время как правила AJCC строго рекомендуют выполнять морфологическую оценку состояния регионарных лимфатических узлов и указывать Nx всегда, когда биопсия сторожевого лимфатического узла не выполнялась или регионарные лимфатические узлы ранее удалены по иной причине). Исключение: морфологическое стадирование не требуется для меланомы с категорией̆ Т1, следует использовать клинические данные. [2] При стадии Tis или T1 не требуется морфологическая верификация состояния лимфатических узлов. Допускается использовать клиническую оценку состояния лимфатических узлов для патологического стадирования. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Критерии установления диагноза/состояния: данные анамнеза; данные физикального обследования и в ряде случаев дерматоскопического исследования; данные прижизненного патолого-анатомического исследования биопсийного материала. Клинический диагноз основан на комбинации результатов 3 анализов любого пигментированного образования: визуальный анализ каждого поражения в отдельности: экспертиза невооруженным глазом оценивает так называемые A (асимметрия), B (нерегулярные границы), C (неоднородный цвет) и D (диаметр 5 мм и более) критерии, которые указывают на подозрительные меланоцитарные новообразования (правило ABCD); внутрииндивидуальный сравнительный анализ: поиск пигментированного образования, которое не похоже на другие у того же пациента (симптом «гадкого утенка»); хронологический анализ изменений: поиск быстрого и недавнего изменения данного пигментного образования (Е как эволюция), которое может быть подтверждено пациентом или документально, в сравнении с предыдущими фотографиями [ 20, 21]. В таблице 7 представлен план обследования в зависимости от результатов биопсии пигментного новообразования кожи и клинического осмотра. Рекомендации по применению самих медицинских вмешательств представлены в соответствующих разделах. Таблица 7. План обследования в зависимости от результатов биопсии пигментного новообразования кожи и клинического осмотра Стадия заболевания Физикальный осмотр Инструментальная диагностика Лабораторная диагностика Биопсия сторожевого лимфатического узла Молекулярно-генетические исследования 0, I Да 1. Ультразвуковое исследование (далее – УЗИ) регионарных лимфатических узлов. 2. Лучевая диагностика не рекомендуется, если нет симптомов Нет Да (при толщине опухоли 0,8 мм и более) Нет IIA Да 1. УЗИ регионарных лимфатических узлов. 2. Лучевая диагностика рекомендуется в полном объеме Нет Да Нет IIB, IIC, III Да 1. УЗИ регионарных лимфатических узлов. 2. Лучевая диагностика в полном объеме. 3. Магнитно-резонанса томография (далее – МРТ) головного мозга с в/в контрастированием (для стадии III) Общий клинический и биохимический анализы крови при необходимости Да (для стадий IIB, IIC) Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF обязательно (для стадии III) IV Да 1. УЗИ регионарных лимфатических узлов. 2. Лучевая диагностика в полном объеме. 3. МРТ головного мозга с в/в контрастированием 1. Определение активности лактатдегидрогеназы в крови. 2. Общий клинический и биохимический анализы крови Не применимо Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF обязательно (при меланоме кожи), при отсутствии мутации в гене BRAF – молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене c-KIT 2.1. Жалобы и анамнез Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов риска и факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики [ 22, 23]. Чаще всего пациент обращается с жалобой на то, что «родинка» начала изменяться – отмечается рост, изменение конфигурации границ, появление в пределах новообразования разных цветовых оттенков. Одной из нередких жалоб является жалоба на появление зуда, жжения или субъективного дискомфорта в области существующего или появившегося de novo новообразования. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарий: ключевые факторы риска развития меланомы кожи приведены в подразделе 1.2 «Этиология и патогенез». 2.2. Физикальное обследование Рекомендуется при первом обращении пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи расширить зону осмотра и оценить состояние всех кожных покровов и видимых слизистых оболочек, включая волосистую часть головы, ногтевые пластинки, кожу стоп и кистей, слизистые оболочки полости рта, половых органов и конъюнктивы в целях выявления других подозрительных новообразований кожи. [ 22, 24-30]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств –1) Комментарий: существует значительная вариация и неопределенность в отношении диагностической точности визуального осмотра, частота ошибок при визуальном осмотре достаточно высока, для обеспечения точной диагностики злокачественных новообразований кожи необходимо также использовать другие методы диагностики. Также необходимо отметить, что первично-множественные синхронные опухоли (меланомы и немеланомные опухоли кожи) могут быть обнаружены у 5 – 10 % пациентов [ 24-28 ] . Рекомендуется осмотр пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи проводить врачам, имеющим навыки ранней диагностики злокачественных новообразований кожи (включая навыки дерматоскопии), с целью оценки всех кожных покровов и лимфатических узлов и выявления подозрительных образований [ 29, 31-35]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2) Рекомендуется в рамках осмотра пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи использование эпилюминисцентной микроскопии (дерматоскопии) кожного покрова, ногтевых пластин, доступных для исследования участков слизистых оболочек, так как она повышает точность неинвазивной диагностики и уменьшает потребность в выполнении биопсии, но может быть рекомендована к применению только обученным этому методу специалистам [ 36-38]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств 1) Комментарий: с пецифические для поверхностно распространяющейся меланомы признаки включают атипичную пигментную сеть, участки регресса, точки и глобулы неправильной формы, полосы и полихромию, распределенные асимметрично. Дополнительные критерии, такие как бело-голубые структуры и полиморфные сосуды, часто встречаются при инвазивной меланоме [ 39-42 ] . Амеланотическая меланома может представлять диагностическую сложность. Типичным для нее является полиморфный сосудистый паттерн, либо диагноз устанавливается методом исключения при отсутствии типичных меланоцитарных и немеланоцитарных дерматоскопических признаков [ 43 , 44 ] . Для злокачественного лентиго характерно наличие ромбовидных структур, псевдосети, точечных кровеносных сосудов, серых кругов и незавершенных фолликулов [ 45 , 46 ] . Отличительными дерматоскопическими признаками инвазивной акральной меланомы являются параллельный гребешковый паттерн и диффузная нерегулярная пигментация [ 47-49 ] . Рекомендуется для первичной диагностики меланомы применение последовательной (динамической) цифровой фотодерматоскопии у пациентов с подозрением на злокачественное новообразование кожи, которые не имеют специфических дерматоскопических критериев злокачественности [ 38, 50-53]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарий: п оследовательная цифровая дермоскопическая визуализация включает фиксацию и оценку последовательных дермоскопических изображений одного или нескольких меланоцитарных очагов, разделенных интервалом времени, для выявления подозрительных изменений. Возможно проведение краткосрочного цифрового мониторинга (в течение 1,5–4,5 мес) для контроля подозрительных меланоцитарных новообразований и долгосрочного мониторинга для наблюдения (обычно с интервалами 6–12 мес). Долгосрочный цифровой мониторинг обычно используется для наблюдения за пациентами группы высокого риска, как правило, с множественными атипичными невусами [ 50-52 , 54-57 ]. Фотографирование всего тела может быть полезно для раннего выявления меланомы кожи у пациентов с высоким риском возникновения меланомы кожи (например, у пациентов с синдромом диспластических невусов, FAMM-синдромом (Famial Atypic Mole Melanoma Syndrome) и т. д.) [ 58-61 ] . Рекомендуется включить в физикальное обследование также оценку состояния регионарных лимфатических узлов у пациентов с подозрением на злокачественное новообразование кожи с целью исключения метастатического поражения регионарных лимфатических узлов [ 22, 29, 62]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарий: необходимо отметить, что пальпация лимфатических узлов у пациентов не исключает необходимость проведения УЗИ лимфатических узлов у пациентов с установленным диагнозом, так как ф изикальное обследование лимфатических узлов не обладает достаточной точностью. Рекомендуется по результатам анализа жалоб, анамнеза и данных физикального обследования пациента на приеме принять решение о целесообразности инвазивной диагностики (биопсии) новообразования с целью морфологической верификации диагноза и составления дальнейшего плана обследования и лечения [ 63-70] (см. приложение Б, рис. 1). Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) 2.3. Лабораторные диагностические исследования Не рекомендуется проведение пациентам до морфологического подтверждения диагноза лабораторных диагностических исследований, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациента не требует ее для безопасного проведения биопсии, так как диагноз устанавливается на основе результатов иных диагностических методов (см. подразделы 2.4 и 2.5), а результаты лабораторной диагностики влияют на прогноз у пациентов с уже установленным диагнозом. [ 22, 71-77] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: повышенное соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, а также высокий уровень лактатдегидрогеназы могут быть предикторами плохого прогноза у пациентов с меланомой III - IV стадии, но именно уровень лактатдегидрогеназы является критерием, необходимым для установления стадии у больных метастатической меланомой [ 17 , 78 , 79 ] . При подтверждении диагноза при подготовке к проведению дальнейшего этапа лечения рекомендуется выполнять общий клинический и биохимический общетерапевтический анализы крови (включая определение уровня лактатдегидрогеназы и соотношение нейтрофилов и лимфоцитов) в целях оценки прогноза меланомы [ 78 , 79 ] . (см. также таблицу 7). Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарий : также в рамках подбора оптимального алгоритма лечения пациента с установленным диагнозом необходима лабораторная диагностика в объеме, позволяющем выявить риски неблагоприятного ответа на лечения и противопоказания к различным видам терапии. 2.4. Инструментальные диагностические исследования Рекомендуется при наличии соответствующих показаний (симптомов метастазирования) проводить инструментальные диагностические мероприятия (включая лучевую диагностику) в полном объеме вне зависимости от стадии заболевания для своевременного выявления метастазов меланомы [ 22]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендовано после установления диагноза в отсутствие любых жалоб и симптомов для выявления скрытых метастазов выполнять диагностические исследования различного объема в зависимости от стадии заболевания (установленной по данным клинического осмотра и патолого-анатомического исследования биопсийного или операционного материала), отражающей риск выявления регионарных и отдаленных метастазов, суммированные в таблице 7 [ 80-86]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1) Не рекомендуется до морфологического подтверждения диагноза инструментальная диагностика, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациента не требует ее для безопасного проведения биопсии [ 22]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: план лечения и обследований не следует составлять до получения данных патолого-анатомического исследования. Рекомендуется после установления диагноза выполнять ультразвуковое исследование (далее – УЗИ) регионарных лимфатических узлов пациентам с 0-IV стадией в целях выявления метастазов в лимфатические узлы [ 62, 86]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1). Рекомендуется с целью оценки распространённости опухолевого процесса пациентам с клинической стадией IIA-IV после установления диагноза выполнять для оценки состояния органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза – компьютерную томографию (далее – КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Внутривенное контрастирование следует проводить во всех случаях, если не выявлены противопоказания к введению йодсодержащих контрастирующих препаратов - в этом случае КТ с в/в контрастированием допускается заменить на МРТ с в/в контрастированием. Альтернативной может быть позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (далее -ПЭТ/КТ) с фтордезоксиглюкозой в режиме «все тело» [ 86-90]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарий : если оптимальный вариант лучевой диагностики не может быть проведен в течение 4 недель после установки диагноза, КТ органов грудной полости допускается заменить на обзорную в двух проекциях рентгенографию органов грудной клетки, а КТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием – на УЗИ органов брюшной полости и малого таза [ 91 ] . Рекомендуется врачу-радиологу для исключения метастатического поражения головного мозга у пациентов с впервые выявленной меланомой IIB-IV стадии выполнять магнитно-резонансную томографию (далее – МРТ) головного мозга с в/в контрастированием, за исключением случаев, когда проведение МРТ противопоказано, – в таких случаях исследование может быть заменено на КТ головного мозга с в/в контрастированием [ 86, 92-95]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарий: в случае невозможности выполнить МРТ головного мозга с в/в контрастированием (срок ожидания очереди на исследование более 1 мес) допускается выполнить КТ головного мозга с в/в контрастированием. Выполнение КТ головного мозга без в/в контрастирования не рекомендуется. Рекомендуется выполнить МРТ головного мозга пациентам в течение 2 месяцев после морфологического подтверждения диагноза меланомы кожи стадии IIB и выше или в течение 30 дней от момента установления диагноза метастатической меланомы для исключения метастатического поражения головного мозга [ 93], [ 94]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется врачу-радиологу выполнять сцинтиграфию костей всего тела (остеосцинтиграфию) после установления диагноза при подозрении на метастатическое поражение костей скелета вне зависимости от клинической стадии. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется после установления диагноза пациентам с аноректальной локализацией меланомы выполнить колоноскопию для оценки распространенности опухолевого поражения со стороны слизистой оболочки с биопсией из очагов, подозрительных в отношении меланомы [ 96]. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4) Рекомендуется после установления диагноза выполнить пациентам биопсию очагов метастазирования под контролем УЗИ или КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения, с целью морфологического подтверждения метастатического процесса [ 22]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). 2.5. Иные диагностические исследования Рекомендуется для подтверждения диагноза, а также составления дальнейшего плана обследований и лечения на первом этапе использование эксцизионной биопсии подозрительного пигментного образования с отступом не более 5 мм (приемлемый отступ от 1–3 мм (0,1–0,3 см)). [ 8, 97-99] Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарий: Эксцизионная биопсия является рекомендуемым стандартом для установления диагноза меланомы кожи. Однако в ряде клинических ситуаций (например, обширный участок лентиго на лице, требующий дифференциальной диагностики с лентиго-меланомой, гигантские врожденные невусы с участками, подозрительными на озлокачествление и т.д.) выполнение эксцизионной биопсии всего пигметного новообразования сопряжено со значительными трудностями и неоправданной хирургической травмой для пациента. В этом случае безопасно выполнить инцизионную (или панч) биопсию на всю толщину кожи. Судя по систематическому обзору 9 исследований, в том числе рандомизированных контролируемых исследований, выполнение инцизионной биопсии меланомы не оказывает негативного влияния на прогноз. [ 97 ] Рекомендуется о риентировать разрезы кожи при проведении эксцизионной биопсии в направлении ближайшего лимфатического коллектора параллельно лимфатическим сосудам кожи (а не по кожным линиям или естественным складкам) так, чтобы повторное иссечение рубца (если оно потребуется) могло быть выполнено без затруднений [ 22, 63-70]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий : эксцизионная биопсия подозрительного плоского пигментного образования кожи может быть безопасно выполнена с использованием местной инфильтрационной анестезии. При этом рекомендуется избегать повреждений удаляемого новообразования до его иссечения [ 8 , 63 , 64 , 66-69 ]. Рекомендуется в случае подтверждения у пациента диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссечь с б о льшим отступом в сроки до 4–8 недель в зависимости от гистологических характеристик опухоли с целью профилактики рецидива меланомы в области рубца (см. раздел 3.1) [ 98-107]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1). Рекомендуется проводить прижизненное патолого-анатомическое исследование операционного материала, в заключении рекомендуется отразить следующие характеристики для определения стадии заболевания и прогноза [ 108-118]. Обязательные характеристики: определение максимальной толщины опухоли в миллиметрах по Бреслоу; определение уровня инвазии по Кларку; указание о наличии или отсутствии изъязвления первичной опухоли; определение митотического индекса (количество митозов на 1 мм 2 ) при толщине опухоли до 1 мм включительно; оценка периферического и глубокого краев резекции на наличие опухолевых клеток; наличие транзиторных или сателлитных метастазов. Дополнительные характеристики: локализация опухоли; наличие или отсутствие спонтанной регрессии; нейротропизм; лимфоидная инфильтрация; гистологический подтип; ангиолимфатическая инвазия. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3) Рекомендуется пациентам с меланомой кожи, если диагностированы или заподозрены регионарные и отдаленные метастазы меланомы, и при метастазах меланомы без выявленного первичного очага выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF (экзон 15) в биопсийном материале (или ранее удаленных лимфатических узлов, или первичной опухоли (если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений)) – это может повлиять на выбор таргетного агента (ингибитора протеинкиназы) в лечении метастатического процесса [ 22, 119-130]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1) Рекомендуется пациентам с меланомой кожи при отсутствии мутации в гене BRAF выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах NRAS (экзон 3) и KIT (экзоны 8, 9, 11, 13, 14, 17, 18) в биопсийном (операционном) материале или выполнить широкое молекулярное тестирование, если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, и это может повлиять на выбор схемы таргетной терапии (в частности, назначение ингибиторов протеинкиназы или моноклональных антител) при лечении метастатического процесса [ 131-146]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4 ) Комментарий: Также имеются сведения о том, что ингибитор протеинкиназы c-K it может быть эффективен при наличии мутаций в 8 экзонах гена c-K it Рекомендуется при меланоме слизистых оболочек, если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене c-K it в биопсийном (операционном) материале (экзоны 8, 9, 11, 13, 14, 17, 18 ) – это может повлиять на выбор таргетного агента (ингибитора протеинкиназы) в лечении метастатического процесса [ 131-144], при отсутствии мутации в гене c- Kit рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF (экзон 15) в биопсийном материале. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4 ) Комментарий: Также имеются сведения о том, что ингибитор протеинкиназы c-Kit может быть эффективен при наличии мутаций в 8 экзонах гена c-Kit [ 143 , 147-149 ] "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов меланомой кожи 0–III стадии [ 22, 98, 100, 101, 103, 105-107, 119, 150-160]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарий : по показаниям дополнительно проводится адъювантная терапия (см. раздел 3.3). 3.1. Лечение локальных стадий заболевания (I–II) Рекомендуется пациентам с I–II стадиями меланомы выполнять радикальное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей как основой этап лечения локальной меланомы кожи [ 98-107]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1) Выбор хирургического отступа формируется на основании результатов патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала, а именно толщины опухоли. В настоящее время для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли при уже установленной стадии рекомендуется выполнять следующие отступы [ 98-107]: 0,5 см для меланомы in situ ; 1 см при толщине опухоли по Бреслоу ≤2 мм; 2 см при толщине опухоли >2 мм. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарий: модифицированные варианты резекции с меньшими отступами возможны для сохранения функции органа при меланоме кожи пальцев или кожи ушной раковины [ 157 , 161-164 ] . Рекомендуется для определения толщины опухоли на первом этапе использовать эксцизионную биопсию пигментного образования с отступом от видимого края пигментной опухоли не более 0,5 см. В случае подтверждения диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки 4–8 нед (см. также раздел 2.5) [ 98-107]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1) Если эксцизионная биопсия не проводится из-за очевидности диагноза, установленного клинически, отступы от видимых краев опухоли не рекомендуется расширять более чем на 2 см, так как без точных знаний микростадии это будет приводить к излишним манипуляциям, связанным с закрытием послеоперационной раны (например, различным видам сложной пластики) [ 98-107]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1) Если после иссечения первичной опухоли в краях резекции обнаруживаются опухолевые клетки при инвазивной или десмопластической меланоме, а ререзекция не представляется возможной, рекомендуется проведение адъювантной лучевой терапии на зону первичной опухоли (послеоперационный рубец). Проведение дистанционной лучевой терапии возможно различными режимами: 60–64 Гр за 30–32 фракции в течение 6–7 нед; 48 Гр за 20 фракций в течение 4 нед [ 165-168]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) В случае невозможности выполнения хирургического иссечения первичной опухоли из-за наличия выраженных сопутствующих заболеваний рекомендуется проведение локальной лучевой терапии в следующих режимах: 64–70 Гр за 32–35 фракций в течение 6–7 нед; 50,0–57,5 Гр за 20–23 фракции в течение 4–5 нед [ 169]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии или проведение предоперационной лучевой терапии как на регионарные лимфатические узлы, так и на область первичной опухоли [ 170, 171]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1) Рекомендуется выполнять пациентам биопсию сторожевого лимфатического узла при толщине первичной опухоли более 0,8 мм по Бреслоу с целью правильного определения стадии заболевания, прогноза течения заболевания и определения показаний к адъювантной терапии [ 160, 172-180]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарий: биопсия сторожевого лимфатического узла проводится в специализированных учреждениях, укомплектованных оборудованием и имеющих обученный персонал. Вопрос о выполнении лимфодиссекции в случае обнаружения микрометастазов в сторожевом лимфатическом узле рекомендуется тщательно обсудить с пациентом, взвесив потенциальные риски такой операции и ожидаемую пользу с учетом данных исследования MSLT-II [ 180]. Альтернативой выполнения безотлагательной лимфодиссекции может стать тщательное наблюдение за регионарным лимфоколлектором при помощи экспертного УЗИ [ 180]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2) Особое внимание в рамках патолого-анатомического исследования операционного материала рекомендуется уделить морфологическому исследованию удаленного сторожевого лимфатического узла (узлов) при биопсии сторожевого лимфатического узла: настоятельно рекомендуется выполнить как можно больше срезов, а также помимо окраски гематоксилином и эозином использовать иммуногистохимическое окрашивание на меланома-специфические маркеры (Melan A, тирозиназа, HMB45 или SOX-10). Иммуногистохимическое окрашивание рекомендуется рутинно выполнять в том числе и при отсутствии признаков метастатического поражения по данным окрашивания гематоксилином и эозином [ 181-195]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3). В отсутствие возможности выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла рекомендуется максимально тщательно исследовать регионарные лимфатические узлы, используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием [ 196-200]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3) 3.1.1 Лечение локальных стадий заболевания при меланоме слизистых оболочек При меланоме слизистых оболочек рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод лечения пациентов с локальными стадиями болезни (например, T3-4a N0-1 при локализации на слизистых верхних дыхательных и пищеварительных путей). Принципы лечения более распространенных стадий – см. раздел 3.4. «Лечение пациентов метастатической и нерезектабельной меланомой кожи (IIIC/D нерезектабельная – IV)» [ 201-207]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 4) При меланоме слизистых оболочек полости и придаточных пазух носа при стадии T3-4a, N0 рекомендуется выполнение пациентам оперативного вмешательства с широкой резекцией в пределах здоровых тканей с адъювантной лучевой терапией на область первичной опухоли (70-72 Гр на область резидуальной опухоли или 65-70 Гр на область высокого риска рецидива, например, ложе удаленной опухоли, 50-55 Гр на область низкого риска [ 201-207]. Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3) При меланоме слизистых оболочек полости и придаточных пазух носа при стадии T3-4a, N 1 рекомендуется на первом этапе лечения выполнение оперативного вмешательства в объеме удаления первичной опухоли и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на стороне поражения или с двух сторон при двустороннем поражении. На втором этапе лечения – лучевая терапия на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования (70-72 Гр на область резидуальной опухоли , 65-70 Гр на зоны высокого риска рецидива) [ 201-207]. Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3) При меланоме слизистых оболочек полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани при стадии T3-4a, N 0 у пациентов рекомендуется на первом этапе выполнение оперативного вмешательства в объеме удаления первичной опухоли и профилактической шейной лимфодиссекции с ипсилатеральной стороны. На втором этапе – лучевая терапия на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования (70-72 Гр на область резидуальной опухоли, 65-70 Гр на зоны высокого риска рецидива и 50-55 Гр на зоны низкого риска рецидива) [ 201-207] . Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – 3) При меланоме слизистых оболочек полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани при стадии T3-4a, N 1 рекомендуется на первом этапе лечения выполнение оперативного вмешательства пациентам в объеме удаления первичной опухоли и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на ипсилатеральной стороне или с двух сторон при двустороннем поражении. На втором этапе лечения – лучевая терапия на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования (70-72 Гр на область резидуальной опухоли, 65-70 Гр на зоны высокого риска рецидива и 50-55Гр на зоны низкого риска рецидива) [ 201-207]. Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарий : Всех пациентов с меланомой слизистых оболочек, локализованных в области головы и шеи до лечения должен оценивать хирург-онколог, специализирующийся на опухолях головы и шеи, которому следует предпринять следующие действия: рассмотреть адекватность биопсийного материала, стадирования и визуализации опухолевого процесса (КТ,МРТ) для определения степени распространения опухоли, исключить наличие синхронной первичной опухоли, оценить текущий функциональный статус и возможность назначения потенциального хирургического лечения, если первичное лечение было нехирургическим, разработать проспективный план наблюдения, который будет включать адекватное обследование зубов, питания и здорового образа жизни, а также вмешательства и любые другие дополнительные исследования, которые необходимы для полной реабилитации. Для пациентов, которым выполняют плановые операции, необходимо проработать хирургическое вмешательство, края и план реконструкции для резекции клинически определяемой опухоли со свободными от опухоли хирургическими краями. Оценка операбельности. Поражение опухолью следующих структур связано с плохим прогнозом или классифицируется как стадия Т4b (например, неоперабельность, ассоциированная с технической невозможностью получить чистые края резекции): значительное поражение крыловидно-небной ямки, тяжелые тризмы из-за инфильтрации опухолью крыловидных мышц; макроскопическое распространение опухоли на основание черепа (например, эрозия крыловидных пластинок или основной кости, расширение овального отверстия и др.); возможная инвазия (охват) стенки общей или внутренней сонной артерии. Охват обычно оценивается радиологически (по данным КТ и МРТ) и диагностируется, если опухоль окружает ≥270° окружности сонной артерии; непосредственное распространение опухоли из регионарных ЛУ с поражением кожи, прямое распространение на структуры средостения предпозвоночную фасцию или шейные позвонки. [ 201-207 ] Удаление первичного очага. По возможности необходимо выполнять удаление первичной опухоли единым блоком. Необходимо планировать хирургическое удаление в зависимости от степени распространения первичной опухоли, установленной при клиническом исследовании, и тщательной интерпретации соответствующих радиографических снимков. В случае если опухоль прилежит к двигательному или сенсорному нерву, не исключено наличие периневральной инвазии. В данной ситуации следует выделить нерв в проксимальном и дистальном направлениях и выполнить его резекцию для получения чистого края резекции. Подтверждено, что для получения ткани, свободной от опухоли, полезна диагностика проксимального и дистального краев нерва методом замороженных срезов (срочное патолого-анатомическое исследование биопсийного материала). Адекватное вмешательство может потребовать выполнения краевой, плоскостной или сагиттальной резекции подлежащих костных структур при опухолях, поражающих надкостницу или прилежащих к ней. Резекция костей показана при массивной инфильтрации опухолью надкостницы кости (что определяется при фиксации к ней опухоли) или при обнаружении во время операции либо при полном дооперационном обследовании признаков прямого прорастания кости опухолью. Степень резекции окружающих мягких тканей и кости будет зависеть от степени поражения, оцениваемой клинически и во время операции. [ 201 , 204 , 208-215 ] Края резекции Адекватное удаление опухоли в мягких тканях определяется как расстояние от края резекции до макроскопически видимой опухоли ≥ 2 см или отрицательный край замороженного среза. В целом оценку замороженных срезов обычно проводят интраоперационно, если зона, макроскопически свободная от опухоли по краю резекции составляет <2 см, невозможно определить линию резекции в связи с нечеткой границей опухоли или имеется подозрение на наличие резидуальной опухоли. Необходимо включать подробное описание края резекции в операционный журнал. Края можно оценить по удаленному препарату или, как альтернатива, из ложа опухоли с правильным ориентированием. Чистый край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли, который составляет ≥ 5 мм от края резекции. Близкий край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли до края резекции, равное <5 мм. Первичную опухоль следует помечать таким образом, чтобы врач-патологоанатом мог адекватно оценить ориентацию препарата. Шейную диссекцию необходимо ориентировать или выполнять срезы по порядку для определения уровня ЛУ, включенных в зону диссекции. Реконструкцию хирургических дефектов нужно проводить с использованием конвенциальной техники по усмотрению хирурга. По возможности рекомендуется первичное ушивание, но при этом не следует пренебрегать широкими краями резекции, свободными от опухоли. По усмотрению хирурга выполняется пластическое ушивание с применением местных/регионарных лоскутов, свободных лоскутов, расщепленного кожного лоскута или других лоскутов с/без реконструкции дефекта. [ 201 , 204 , 207-215] 3.2. Лечение пациентов с резектабельной меланомой кожи III стадии Пациенты с меланомой кожи III стадии представляют собой неоднородную группу пациентов с позиции лечебной тактики. С практической точки зрения следует различать резектабельный процесс и нерезектабельный местно-распространенный процесс (включая конгломераты лимфатических узлов и/или транзитные или сателлитные метастазы – клинические варианты IIIB или IIIC/ D стадии). Рекомендации по лечению пациентов нерезектабельной меланомой кожи IIIC/ D будут рассмотрены в разделе 3.4. Рекомендуется выполнить адекватное иссечение первичной опухоли (если не было выполнено ранее) (см. раздел 3.1) для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли [ 98-107]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1). Рекомендуется выполнять регионарную лимфаденэктомию всем пациентам с резектабельной меланомой кожи III стадии для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли [ 216-219]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). При проведении лимфаденэктомии пациентам меланомой кожи III стадии для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли рекомендуется выполнять максимально полное удаление клетчатки анатомической области, в лимфатических узлах которой выявлены метастазы меланомы (например, Ib – V уровни клетчатки шеи (Ia – по показаниям), I – III уровни клетчатки подмышечной области, поверхностные и глубокие паховые лимфатические узлы) [ 216-219]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарий : при клинически определяемом поражении глубоких паховых лимфатических узлов большое внимание следует уделить наружным подвздошным лимфатическим узлам. Некоторые исследователи в случае массивного поражения глубоких паховых лимфатических узлов (более 3) или поражения узла Пирогова – Розенмюллера – Клоке рекомендуют расширять объем операции до удаления ипсилатеральных наружных подвздошных лимфатических узлов, так как частота их поражения может достигать 20 – 24 % [ 220 ] . Рекомендуется определять следующие параметры при патолого-анатомическом исследовании метастазов меланомы в регионарные лимфатические узлы для правильного стадирования и определения прогноза заболевания [ 22, 114, 221]: количество удаленных лимфатических узлов; количество пораженных лимфатических узлов; характер поражения лимфатических узлов: частичное поражение (количество лимфатических узлов); полное поражение (количество лимфатических узлов); прорастание капсулы (количество лимфатических узлов). Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется предлагать пациентам после радикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний адъювантную лекарственную терапию, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения (см. раздел 3.3) [ 222-230]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2) Рекомендуется пациентам с высоким риском регионарного рецидива после радикальной лимфаденэктомии в целях снижения вероятности регионарного рецидива при отсутствии противопоказаний предлагать профилактическую послеоперационную лучевую терапию на область пораженного лимфоколлектора, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения [ 231, 232]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарий: по данным проведенных исследований, послеоперационная лучевая терапия снижает риск регионарного рецидива у пациентов с высоким риском, но не оказывает влияния на общую выживаемость [ 232 ] . К факторам высокого риска регионарного рецидива относят: поражение 1 и более околоушного лимфатического узла, 2 и более шейных или подмышечных лимфатических узлов (или при размерах лимфатического узла более 3 см), 3 и более пахово-бедренных лимфатических узлов (или при их размерах более 4 см); прорастание метастаза за пределы капсулы лимфатического узла [ 232 , 233 ] 179]. Адъювантная дистанционная лучевая терапия проводится в следующих режимах: 50 – 66 Гр за 25 – 33 фракций в течение 5 – 7 нед (УДД 4, УУР С) [ 234 ] ; 48 Гр за 20 фракций в течение 4 нед (УДД 2, УУР В) [ 232 ] . Использование новых методик дистанционной лучевой терапии, таких как IMRT , VMAT , позволяет снижать повреждение здоровых тканей [ 235 , 236 ] . При наличии нерезектабельных метастазов в регионарные лимфатические узлы возможно проведение паллиативной лучевой терапии на эту область. Используются различные режимы лечения, например: 48 Гр за 20 фракций в течение 4 нед [ 231 ] ; 50 – Гр за 20 – фракции в течение 4 нед [ 237 ] . 3.3. Рекомендации по проведению адъювантной терапии меланомы кожи II и III стадии Рекомендуется для определения показаний к назначению адъювантной терапии оценить риск прогрессирования и смерти от меланомы кожи после радикального хирургического лечения. Для оценки риска рекомендуется использовать классификацию TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра, которая включает основные прогностические факторы (см. подраздел 1.5.2 и раздел 7) [ 221, 238]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3). Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т. е. пациентам со стадиями IIB–III), а также после полного удаления всех отдаленных метастазов (IV стадия) при отсутствии противопоказаний адъювантную лекарственную терапию (табл. 8), информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения) [ 22, 222-225, 227-230, 239-241]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2). Таблица 8. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания [1] Стадия Наличие мутации V 600 в гене BRAF Оптимальные режимы Режимы, предлагаемые при отсутствии оптимальных IIB, IIC Вне зависимости от статуса Интерферон альфа-2b** 3 млн МЕ или 5 млн МЕ 3 р/нед 12 мес [ 240 , 242 ] Наблюдение IIIA BRAF V600 mut Дабрафениб** 150 мг 2 р/сут внутрь + траметиниб** 2 мг 1 р/сут внутрь 12 месяцев [ 229] ИЛИ пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день 12 месяцев (18 доз) [ 228] ИЛИ #пембролизумаб** 400 мг в/в 1 раз в 42 дня 12 месяцев (9 доз) [ 243] Интерферон альфа-2b** 3 млн МЕ или 5 млн МЕ 3 р/нед 12 мес [ 242 ] [ 240 ] IIIA BRAF V600 wild type пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день 12 месяцев (18 доз) [ 228] ИЛИ #пембролизумаб** 400 мг в/в 1 раз в 42 дня 12 месяцев (9 доз) [ 243] IIIB, IIIC/D BRAF V600 mut Дабрафениб** 150 мг 2 р/сут внутрь + траметиниб** 2 мг 1 р/сут внутрь ежедневно 12 месяцев [ 229] ИЛИ пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день 12 месяцев (18 доз) [ 228], ИЛИ #пембролизумаб** 400 мг в/в 1 раз в 42 дня 12 месяцев (9 доз) [ 243] ИЛИ ниволумаб** 3 мг/кг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев[ 230] ИЛИ ниволумаб** 240 мг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев [ 230, 244] ИЛИ ниволумаб** 480 мг в/в каждые 4 нед 12 месяцев [ 230, 245] Интерферон альфа-2b** 3 млн МЕ или 5 млн МЕ 3 р/нед 24 мес [ 242 ] [ 240 ] IIIB, IIIC/D BRAF V600 wild type пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день 12 месяцев (18 доз) [ 228], ИЛИ #пембролизумаб** 400 мг в/в 1 раз в 42 дня 12 месяцев (9 доз) [ 243] ИЛИ ниволумаб** 3 мг/кг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев[ 230] ИЛИ ниволумаб** 240 мг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев [ 230, 244] ИЛИ ниволумаб** 480 мг в/в каждые 4 нед 12 месяцев [ 230, 245] Интерферон альфа-2b** 3 млн МЕ или 5 млн МЕ 3 р/нед 12 мес [ 242 ] [ 240 ] Примечание. BRAF V 600 mut – активирующая мутация в гене BRAF в 600-й позиции экзона 15 с заменой нуклеотида, кодирующего валин, на другую аминокислоту (чаще всего на нуклеотид, кодирующий глутаминовую кислоту). BRAF V600 wild type – «дикий тип» (отсутствие активирующих мутаций V600) гена BRAF. Комментарий: Адъювантная терапия интерфероном альфа имеет преимущества только у пациентов с изъязвленной первичной меланомой кожи. Назначение интерферона альфа в адъювантном режиме у пациентов с неизъязвленной первичной опухолью не рекомендуется. Для пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, рекомендовано проводить адъювантное лечение с применением моноклональных антител (далее – МКА), блокирующих взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (далее - МКА-блокаторы PD1) (ниволумаб**). При наличии противопоказаний альтернативой может быть динамическое наблюдение или участие в клинических исследованиях (если таковые имеются) [ 22, 223-225, 227, 230, 239-241]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2) Не рекомендуется проводить адъювантную терапию пациентам меланомой кожи группы благоприятного прогноза, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (IA, IB, IIA стадии) [ 242, 246]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Не рекомендуется проводить адъювантную терапию интерфероном альфа-2а ** и интерфероном альфа-2b ** пациентам меланомой кожи, у которых риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения адъювантной терапии, превышают ожидаемую пользу [ 239, 240, 247-249]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарий: учитывая, что проведение иммунотерапии интерфероном альфа-2а ** или ин терфероном альфа-2 b ** сопряжено с известными рисками развития нежелательных явлений, следует выделить группу пациентов, которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу о том, что риск превосходит пользу от назначения терапии интерфероном альфа-2а ** и интерфероном альфа-2b ** в следующих случаях (но не ограничивается ими) [ 239 , 247-249 ] : Психические расстройства, в том числе тяжелая депрессия; ; цирроз печени любой этиологии ; аутоиммунные болезни ; выраженная ( III – IV степени по CTCAE v . 3.0 [ 250 ] ) органная недостаточность (сердечная, печеночная, почечная и др.); беременность или планируемая беременность ; псориаз; неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача. В связи с этим эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии интерфероном альфа 2 b ** исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний, при необходимости прибегнув к консультации специалистов (врача-терапевта, врача-психиатра, врача-дерматовенеролога и т. д.). Следует также учесть противопоказания к назначению препарата, указанные производителем в инструкции по применению. Данные по безопасности и эффективности адъювантного применения интерферона альфа 2 b ** при меланоме кожи у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями, поэтому эксперты не рекомендуют назначать интерферон альфа** данной категории пациентов. Рекомендуется начинать адъювантную иммунотерапию пациентам в сроки не позже 3 месяцев с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае, если с момента операции прошло более 3 месяцев, так как при начале адъювантной терапии в более отдаленные сроки ее эффективность не изучена [ 228-230, 240]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2) В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения интерферона альфа-2b**, потому они не рекомендуются к использованию в рутинной практике [ 247, 251]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2). Не рекомендуется использовать химиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения меланомы кожи. По данным многочисленных международных исследований, применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIB–III стадии не приносит клинической пользы и может снижать общую выживаемость [ 252-259]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2) Не рекомендуется использовать иммуностимуляторы (класс АТХ - J05AX (Прочие противовирусные препараты), в том числе индукторы эндогенного интерферона или другие интерфероны (бета и гамма)), за исключением интерферона альфа (L03AB01 Интерферон альфа) в адъювантном режиме при меланоме кожи. Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма** в адъювантном режиме [ 260], относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарий: имеются также сведения об улучшении времени до прогрессирования при применении пэгинтерферона альфа-2a** в режиме пег-интерферон альфа** 6 мкг/кг 1 раз в неделю 4 нед, далее 3 мкг/кг 1 раз в нед 23 мес., однако данный режим также не имеет преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования перед низкодозным режимом интерфероном альфа-2a**, но обладает значимой токсичностью [ 261 ] . В связи с этим лекарственный препарат не рекомендован для рутинного применения для адъювантной терапии меланомы кожи. В настоящее время не существует доказательств преимущества высоких доз интерферона альфа-2 b ** перед низкими, полученных в результате их прямого сравнения [ 224 , 262 ] . При принятии решения следует также учесть мнение пациента и доступность препаратов интерферона альфа-2 b ** для проведения лечения. 3.4. Лечение пациентов метастатической и нерезектабельной меланомой кожи (IIIC/D нерезектабельная – IV) 3.4.1. Общие принципы выбора терапии 1-й линии у пациентов метастатической или неоперабельной меланомой кожи Рекомендуется выполнить оценку состояния пациента по шкале ВОЗ/ECOG (см. приложение Г), наличия сопутствующей патологии, ожидаемой продолжительности жизни для принятия решения об оптимальной тактике ведения пациента [ 263, 264]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств 3). Рекомендуется при выборе терапии 1-й линии всем пациентам с метастатической или неоперабельной меланомой провести молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутаций в экзоне 15 гена BRAF (если этого не было выполнено ранее). Для исследования может быть использован архивный опухолевый материал или свежий материал, который можно получить при биопсии (открытой, толстоигольной (core-биопсии) и др.) в случае, если это повлияет на выбор дальнейшей тактики лечения [ 22, 119-130]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1) При отсутствии мутации в гене BRAF (\"дикий тип\") рекомендуется при выборе терапии 1-й линии всем пациентам с метастатической или неоперабельной меланомой выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах NRAS (экзон 3) и KIT (экзоны 8, 9, 11, 13, 14, 17, 18) в биопсийном (операционном) материале или выполнить широкое молекулярное тестирование, если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, и это может повлиять на выбор схемы таргетной терапии (в частности, назначение ингибиторов протеинкиназы или моноклональных антител) при лечении метастатического процесса[ 131-146]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарий: Также имеются сведения о том, что ингибитор протеинкиназы c-K it может быть эффективен при наличии мутаций в 8, 18 экзонах гена c-K it [ 143 , 147-149 ] При отсутствии возможности выполнить молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутации в гене BRAF (или c- Kit ) в течение 4 нед после установления диагноза метастатической меланомы (отсутствует материал для анализа, нет соответствующего оборудования в учреждении и т. д.) при отсутствии других противопоказаний рекомендуется начинать противоопухолевую терапию пациенту в соответствии с подразделом 3.4.4 настоящих рекомендаций [ 265, 266]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) 3.4.2. Выбор терапии 1-й линии у пациентов метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене BRAF У пациентов с мутацией в гене BRAF в 1-й линии терапии рекомендуется использовать либо комбинацию ингибиторов протеинкиназы (далее – ИПК) BRAF и МЕК, либо комбинированное лечение МКА-блокаторами PD1 и МКА, блокирующими тормозные сигналы каскада CTLA4 (далее - МКА-блокаторы CTLA4), либо монотерапию МКА-блокаторами PD1. При недоступности комбинированного лечения ИПК BRAF и МЕК или МКА-блокаторами PD1 возможно проведение монотерапии ИПК BRAF [ 126, 127, 267-276]. Лечение ИПК BRAF и МЕК проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых токсических явлений. Режимы применения приведены в табл. 9 и 10. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарий: у пациентов с большой опухолевой массой и высокой скоростью прогрессирования заболевания следует отдавать предпочтение комбинации ИПК BRAF и МЕК. У пациентов с метастатической меланомой, не имеющих симптомов заболевания, предпочтительным вариантом лечения следует считать комбинированное лечение МКА-блокаторами PD1 и МКА-блокаторами CTLA4 либо монотерапию МКА-блокаторами PD1. Таблица 9. Режимы назначения ИПК BRAF и МЕК (для всех режимов назначения УДД 2, УУР А) Схема терапии Препарат Доза Путь введения Дни приема Длительность цикла, дни, режим Комбинированная терапия [ 126 , 127 ] Вемурафениб** 960 мг 2 раза в день Внутрь Ежедневно Длительно Кобиметиниб** 60 мг 1 раз в сутки Внутрь С 1-го по 21-й день, 7 дней перерыв Длительно Комбинированная терапия [ 267 ] Дабрафениб** 150 мг 2 раза в день Внутрь Ежедневно Длительно Траметиниб** 2 мг 1 раз в сутки Внутрь Ежедневно Длительно Монотерапия [ 277 , 278 ] Вемурафениб** 960 мг 2 раза в день Внутрь Ежедневно Длительно Монотерапия [ 279 ] Дабрафениб** 150 мг 2 раза в день Внутрь Ежедневно Длительно Не рекомендуется проводить терапию ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене BRAF, так как имеются сведения о возможности парадоксальной активации MAPK -сигнального пути и ускорения роста опухоли при применении ИПК BRAF на клеточных линиях без мутации в гене BRAF [ 265, 266]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5) Не рекомендуется следующее комбинирование ИПК BRAF и МЕК – дабрафениба** с кобиметинибом** и вемурафениба** с траметинибом**, так как такие комбинации не изучены. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Учитывая особый профиль дерматологических нежелательных явлений ИПК BRAF и MEK, в частности риск развития плоскоклеточного рака и других опухолей кожи, на фоне лечения рекомендуется регулярно проводить осмотр кожных покровов пациента. При подозрении на развитие плоскоклеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного или операционного материала, при этом терапия ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК может быть продолжена без перерыва в лечении и/или без редукции дозы препарата [ 122, 278, 280]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств –2). При проведении терапии ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК оценку эффекта лечения рекомендовано проводить каждые 8–10 нед, не допуская перерывов в приеме препаратов на период оценки эффекта лечения. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. табл. 7, раздел 2.4) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 – см. http://medradiology.moscow/d/1364488/d/no46_2018_recist_11.pdf ) [ 126, 281, 282]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2). При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ИПК BRAF либо комбинации ИПК BRAF и МЕК или появления признаков непереносимости такой терапии при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется перевести пациента на терапию МКА-блокаторами PD1 или комбинацию МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 [ 268-274, 283]. Режимы применения приведены в табл. 10. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарий : м онотерапия МКА-блокаторами PD-1 и комбинированная терапия МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 демонстрируют сходные результаты у пациентов с меланомой, резистентной к ИПК BRAF и MEK. Однако комбинированная терапия МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 была связана с более высокой частотой нежелательных явлений по сравнению с монотерапией [ 284 ] . Таблица 10. Режимы применения МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 Схема терапии Препарат Доза Путь введения Дни введения Длительность цикла, дни, режим Монотерапия [ 268-270 ] Ниволумаб** 3 мг/кг ИЛИ В/в капельно 30–60 мин 1 раз в 14 дней Длительно 240 мг [ 285 ] ИЛИ В/в капельно 1 раз в 14 дней Длительно 480 мг[ 245 ] В/в капельно 1 раз в 28 дней Длительно Монотерапия [ 269 , 271-273 ] Пембролизумаб** 200 мг ИЛИ В/в капельно 30 мин 1 раз в 21 день Длительно #Пембролизумаб** 400 мг [ 243 ] В/в капельно 30 мин 1 раз в 42 дня Длительно Монотерапия [ 286 , 287 ] Пролголимаб 1 мг/кг В/в капельно 30 – 60 мин 1 раз в 14 дней Длительно (УДД 2, УУР В) Комбинированная терапия МКА-блокаторами CTLA4 и МКА-блокаторами PD1 [ 270 , 274 , 288 , 289 ] Ниволумаб** (в один день с ипилимумабом**) 1 мг/кг В/в капельно 30 мин 1 раз в 21 день Суммарно не более 4 введений Ипилимумаб** (в один день с ниволумабом**) 3 мг/кг В/в капельно 30 минут 1 раз в в 21 день Суммарно не более 4 введений Поддерживающая фаза: ниволумаб** 3 мг/кг ИЛИ В/в капельно 1 раз в 14 дней Длительно 240 мг ИЛИ В/в капельно 1 раз в 14 дней Длительно 480 мг в/в В/в капельно 1 раз в 28 дней Длительно При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения монотерапии ИПК BRAF переключение пациентов на комбинированную терапию ИПК BRAF + MEK не рекомендуется , так как вероятность получить ответ на лечение остается низкой, а медиана времени до прогрессирования не превышает 3 мес [ 125]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения одного из ИПК BRAF или одной из комбинаций ИПК BRAF и МЕК (см. табл. 9) не рекомендуется переключать пациентов на другой ИПК BRAF или другую комбинацию ИПК BRAF и МЕК. Имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к вемурафенибу**/кобиметинибу** и дабрафенибу**/траметинибу** [ 290, 291]. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4). При медленно прогрессирующей метастатической и/или местно-распространенной меланоме (III неоперабельной – IV стадии) у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес при отсутствии противопоказаний независимо от статуса мутации BRAF рекомендуется использование препарата ипилимумаб** [ 292] или комбинации МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 после прогрессирования болезни на фоне стандартной терапии (МКА-блокаторы PD1, ИПК BRAF , комбинация ИПК BRAF и МЕК) или в случае ее непереносимости [ 293-297]. Режим применения ипилимумаба** приведен в табл. 11. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарий: ипилимумаб** является блокатором антигена 4 цитотоксического Т-лимфоцита (МКА-блокатором CTLA4) и относится к категории иммуноонкологических препаратов. Ипилимумаб** используется в дозе 3 мг/кг в/в в виде 90-минутной инфузии каждые 3 нед (1, 4, 7 и 10-я недели, всего 4 введения (объединенный анализ данных продемонстрировал показатель 7-летней общей выживаемости 17 % среди всех пациентов с метастатической и/или местно-распространенной формой меланомы, получавших ипилимумаб**). Первое контрольное обследование рекомендуется проводить на 12-й неделе от начала лечения (при отсутствии клинических признаков выраженного прогрессирования). Учитывая возможность развития аутоиммунных нежелательных явлений (диарея, колит, гепатит, эндокринопатии, дерматит), необходимо их своевременное выявление и активное лечение в соответствии с общепринятыми алгоритмами. Таблица 11. Режим применения ипилимумаба** при меланоме кожи Схема терапии Препарат Доза Путь введения Дни введения Длительность цикла, дни, режим Монотерапия [209–211] Ипилимумаб** 3 мг/кг массы тела В/в капельно 90 мин 1 раз в 21 день Максимум 4 введения При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес) ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК, или МКА-блокаторами PD1, или МКА-блокаторами CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [ 298-306]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в табл. 12. Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК, или МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В связи с этим следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF всегда, когда это возможно. Таблица 12. Наиболее распространенные режимы химиотерапии при метастатической меланоме кожи Схема терапии Препарат Доза Путь введения Дни приема Длительность цикла, дни, режим Ссылка Монотерапия #Дакарбазин** 1000 мг/м 2 В/в 1-й 21 [ 122 , 278 , 298-300 , 307 , 308 ] Монотерапия Дакарбазин** 250 мг/м 2 В/в 1–5-й 21 Монотерапия Темозоломид** 200 мг/м 2 Внутрь или в/в 1–5-й 28 [ 301 ] Монотерапия Ломустин** 130 мг/м 2 Внутрь 1-й 42 [ 309-311 ] Комбинация Цисплатин** 20 мг/м 2 В/в 1–4-й 21 (2 курса и обследование, максимально – до 6 курсов) [ 305 , 306 , 312 ] #Винбластин** 2 мг/м 2 – 1–4-й Дакарбазин** 800 мг/м 2 – 1-й Комбинация #Паклитаксел** 225 мг/м 2 В/в 1-й 21 [281] #Карбоплатин** AUC 6 1-й Комбинация #Паклитаксел** 175мг/м 2 В/в 1-й 21 [ 303 , 304 , 313 ] #Карбоплатин** AUC 6 1-й При проведении химиотерапии оценку эффекта лечения рекомендовано проводить после каждого 2–3-го цикла (каждые 7–12 нед). Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. табл. 7, раздел 2) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1) [ 281, 282]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При проведении противоопухолевого лекарственного лечения при расчете доз препаратов на поверхность или массу тела рекомендуется проводить округление фактических доз в пределах 5 % расчетных [ 314, 315]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) При прогрессировании после первой линии терапии одним из МКА-блокаторов PD1 у больных меланомой кожи с мутацией в гене BRAF предпочтение рекомендуется отдавать монотерапии блокатором CTLA4 или комбинированной терапии ИПК BRAF и MEK [ 316]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарий : В исследовании I.P. d a Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 9% при монотерапии ипилимумабом** до 38% при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом ** у пациентов с без мутации в гене BRAF. При наличии мутации частота ответов была похожей (24% и 19% соответственно) [ 316 ] ». Рекомендуется повторное назначение комбинированной терапии ИПК BRAF и MEK у пациентов, которые ранее длительно (более 6 мес.) получали терапию ИПК BRAF и MEK и у которых был отмечен объективный ответ на лечение, в случае прогрессирования или непереносимости МКА-блокаторами PD1 или комбинации МКА-блокаторов PD1 и CTLA4, назначенных во второй линии [ 317, 318]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4). Рекомендуется продолжить комбинированную терапию ИПК BRAF и MEK или монотерапию МКА-блокаторами PD1 у пациентов, при изолированном прогрессировании единичных метастазов с возможностью их хирургического удаления или проведения стереотаксической радиохирургии на прогрессирующие очаги («олигопрогрессирование») [ 319]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4). 3.4.3. Выбор терапии 1-й линии у пациентов метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене c-Kit У пациентов с мутацией в гене c- Kit и ожидаемой продолжительностью жизни более 3 месяцев в качестве терапии 1-й или последующих линий рекомендована монотерапия МКА-блокаторами PD1 или комбинацией МКА-блокаторов CTLA4 и PD1[ 269-272, 276, 320, 321]. Стандартные режимы применения приведены в табл. 10. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарий: популяция пациентов с мутацией в гене c - Kit в опухоли не изучалась отдельно в рандомизированных исследованиях, однако ее следует рассматривать как популяцию больных без мутации в гене BRAF . У пациентов с мутацией в гене c- Kit и ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев в качестве терапии 1-й или последующих линий рекомендована терапия ИПК c-Kit #иматинибом**. Лечение #иматинибом** проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных, не купируемых редукцией дозы токсических явлений. Режим применения приведен в табл. 13 [ 145, 146]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3). Таблица 13. Режим применения #иматиниба** при меланоме кожи Схема терапии Препарат Доза Путь введения Дни введения Длительность цикла, дни, режим Монотерапия #Иматиниб** 400 мг 2 р/сут Внутрь Ежедневно Длительно, до прогрессирования Оценку эффекта терапии ИПК #иматинибом** рекомендуется проводить не реже 1 раза через каждые 8–10 нед терапии, не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. табл. 7), а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1) [ 137, 145, 281, 282]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Не рекомендуется проводить терапию #иматинибом** пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене c- Kit , так как сведения о клинической пользе от применения #иматиниба** у пациентов без активирующей мутации в гене c- Kit отсутствуют [ 146, 149, 322, 323]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 3) При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения #иматиниба** при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес рекомендуется проводить терапию модуляторами иммунологического синапса – МКА-блокаторами PD1 и/или CTLA4 (в случае, если она не проводилась ранее) [ 324, 325]. Режимы применения приведены в табл. 10. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес) #иматинибом** или МКА-блокаторами PD1 и/или CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой с мутацией в гене c- Kit в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [ 298-306]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в табл. 12. Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарий : данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ИПК c - Kit или МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене c - Kit всегда, когда это возможно. 3.4.4. Выбор терапии 1-й линии у пациентов без мутаций в генах BRAF и c-Kit У пациентов без мутаций в генах BRAF и c- Kit при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется терапия комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 или монотерапия МКА-блокаторами PD1 [ 269-272, 276, 320, 321]. Стандартные режимы применения приведены в табл. 10. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1). При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 не рекомендуется применять другой препарат этой же подгруппы. Имеющиеся доклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к ниволумабу** и пембролизумабу**. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 рекомендуется рассмотреть возможность проведения терапии комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 [ 326] или монотерапию МКА-блокатором CTLA4 [ 292, 327] . Режимы применения приведены в таблицах 10 и 11 соответственно Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –3). При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес.) МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в генах BRAF и c- Kit в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [ 298-306]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в табл. 12. Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии ». Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В связи с этим следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в генах BRAF и c - Kit всегда, когда это возможно. При прогрессировании после адъювантной терапии одним из МКА-блокаторов PD1 предпочтение рекомендуется отдавать комбинации МКА-блокаторов PD1 и блокаторов CTLA4 [ 316]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарий : В исследовании I.P. d a Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 13% при монотерапии ипилимумабом** до 36% при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом ** [ 316 ] . При прогрессировании после первой линии терапии у больных без мутации в гене BRAF одним из МКА-блокаторов PD1 предпочтение рекомендуется отдавать комбинации МКА-блокаторов PD1 и блокаторов CTLA4. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарий : В исследовании I.P. d a Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 9% при монотерапии ипилимумабом** до 38% при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом ** у пациентов с без мутации в гене BRAF. При наличии мутации частота ответов была похожей (24% и 19% соответственно) [ 316 ] . При прогрессировании на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 у больных с или без мутации в гене BRAF рекомендуется повторное назначение МКА-блокаторов PD1 (или назначение комбинированной терапии МКА-блокаторами PD1 и CTLA4) в случае если соблюдаются 4 условия: 1) контроль над заболеванием (объективный ответ или стабилизация) при первом назначении МКА-блокаторов PD1 составил 6 мес. и более; 2) лечение 2-й (или последующих линий) более не приносит пользы (отмечается прогрессирование заболевания или непереносимость лечения); 3) состояние пациента по шкале ECOG <=2 или ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес.; 4) имевшиеся ранее нежелательные явления при применении МКА-блокаторов PD1 разрешились (<=1 степ. по СТСАЕ v 5.0) И никогда не достигали 4 степ. по СТСАЕ v 5.0 [ 328] Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3) 3.4.5. Особенности оценки ответа на лечение МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 МКА-блокаторы PD1 или CTLA4 представляют собой принципиально новый класс лекарственных препаратов, эффект которых развивается в результате воздействия на элементы иммунной системы пациента. Сами лекарственные средства не обладают противоопухолевым эффектом, а элиминация опухолевых клеток достигается за счет активации клеток иммунной системы пациента. Это обусловливает особенности развития клинического и радиологического ответа на лечение. Всем пациентам с меланомой на фоне лечения МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 рекомендуется проводить первоначальную радиологическую оценку ответа на лечение не ранее 12 недель от начала терапии (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). Повторные исследования проводятся через 8–12 недель (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [ 269-272, 321, 329]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2) Рекомендуется для оценки ответа на лечение МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 использовать модифицированные критерии ответа на лечение, которые допускают появление новых очагов (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [ 329] (табл. 14). Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Таблица 14. Сравнение традиционных критериев (на примере RECIST) и критериев оценки ответа на МКА-блокаторы PD1 или CTLA4 (mRECIST или irRC) [ 329 , 330 ] Опухолевый ответ RECIST irRC Полный ответ Исчезновение всех очагов Исчезновение всех очагов, в том числе новых Частичный ответ Уменьшение суммы максимальных диаметров таргетных очагов более чем на 30 % при отсутствии прогрессирования со стороны других очагов поражения либо появления новых Уменьшение суммы произведений поперечных диаметров таргетных и новых очагов более чем на 30 %. Допускается появление новых очагов Стабилизация Уменьшение опухолевых образований менее чем на 30 % или увеличение не более чем на 20 % при отсутствии новых поражений Уменьшение опухолевых образований менее чем на 30 % при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 20 %. Допускается появление новых очагов Прогрессирование Увеличение сумы максимальных диаметров таргетных очагов более чем на 20 % и/или появление новых очагов Увеличение суммы произведений поперечных диаметров таргетных и новых очагов более чем на 20 % 3.4.6. Длительность лечения МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 Рекомендуется применять МКА-блокатор CTLA4 (ипилимумаб**) в режиме ограниченного количества введений – не более 4. В некоторых случаях (при стабилизации заболевания или объективном ответе на лечение более 6 мес, сменившимися прогрессированием заболевания) допускается повторное применение курса лечения ипилимумабом** (также не более 4 введений) [ 293]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2). Рекомендуется МКА-блокаторы PD1 назначать в постоянном режиме до наступления прогрессирования или непереносимости с интервалом введения в 2 недели или 4 недели для ниволумаба** в зависимости от режима дозирования, в 3 или 6 недель - для пембролизумаба** (см. также раздел 3.4.5 и табл. 10 и табл. 14)[ 269-272, 321]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2). 3.4.7. Лечение пациентов с особыми формами метастатической меланомы: олигометастатической, местно-распространенной, с метастазами в костях Пациентов с солитарными отдаленными метастазами меланомы (в мягкие ткани, легкие, головной мозг и др.) и хорошим соматическим статусом рекомендуется рассматривать в качестве кандидатов для радикального хирургического лечения, которое может обеспечить длительный безрецидивный период [ 331-333]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии : Роль хирургии возрастает в связи с появлением для этой группы пациентов эффективной адъювантной терапии МКА--блокатором PD1 – препаратом ниволумаб**, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал увеличение безрецидивной выживаемости в сравнении с наблюдением [ 230 ]. При достижении эффекта от проводимой системной терапии может рассматриваться проведение полных циторедуктивных вмешательств. Проведение неполной циторедукции не рекомендовано [ 334, 335]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3) Пациентов с местно-распространенной нерезектабельной формой меланомы кожи и изолированным поражением конечности, не ответившим на стандартную терапию (ингибиторы BRAF или MEK, МКА-блокаторы PD1 или CTLA4), рекомендуется рассматривать в качестве кандидатов для проведения изолированной гипертермической перфузии конечности с мелфаланом**. [ 336-339]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарий: данная процедура проводится в отдельных специализированных центрах. При обширных по площади поражениях кожи лица (меланома по типу злокачественного лентиго) для пациентов, не желающих быть подвергнутыми реконструктивно-пластической операции на лице, рекомендуется использование крема #имихимод в качестве средства для уменьшения площади злокачественного лентиго в предоперационном периоде (5 раз в неделю в течение 3 месяцев с использованием 5% крема #имихимод перед иссечением) [ 340-342]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –2). При меланоме по типу злокачественного лентиго 0 стадии для пациентов, не желающих быть подвергнутыми реконструктивно-пластической операции на лице, рекомендуется использование крема #имихимод в качестве самостоятельного метода лечения (ежедневно в течение 3 месяцев с использованием 5% крема #имихимод перед иссечением) [ 340-342]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3) При метастазах в регионарных лимфатических узлах и невозможности их хирургического удаления рекомендуется рассмотреть возможность проведения дистанционной лучевой терапии в различных режимах: 50 Гр за 20 фракций в течение 4 недель; 32 Гр за 4 фракции в течение 4 недель [ 237]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств 3). Комментарий: Также может применяться режим лучевой терапии 30 Гр за 10 фракций в течение 2 нед [ 343 ] . При симптомных метастазах в костях с обезболивающей целью рекомендуется проведение паллиативной лучевой терапии в одном из следующих режимов: 30 Гр за 10 фракций в течение 2 недель; 20 Гр за 5 фракций за 5-7 дней, 24 Гр за 6 фракций в течение 3 нед [ 237, 343-345]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств –– 1). 3.4.8. Лечение пациентов с метастазами в головном мозге Рекомендуется строить алгоритм выбора тактики лечения у пациентов с метастазами в головном мозге в ходе мультидисциплинарного консилиума с участием врача-нейрохирурга, врача-радиотерапевта и врача-онколога на основании следующих критериев [ 346, 347]: экстракраниальное распространение заболевания и его контроль; размер метастазов в головном мозге (более или менее 3 см); количество метастазов в головном мозге (солитарный метастаз, олигометастатическое поражение, множественные метастазы); общее состояние по шкале Карновского (более 70 %, менее 70 %) (Приложение Г2); расположение метастазов в функционально значимых частях мозга; наличие или отсутствие неврологической симптоматики. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4). Комментарий: открытая хирургическая операция имеет преимущества перед стереотаксической радиохирургией у пациентов с симптомными очагами, а также бессимптомными очагами, расположенными в функционально незначимых частях мозга, размером более 3 см при ожидаемой продолжительности жизни (без учета влияния метастаза в головном мозге) более 3 мес . При этом возможно проведение сеанса стереотаксической радиохирургии на операционную полость для улучшения локального контроля . При олигометастатическом поражении головного мозга (3–8 очагов) размерами до 3 см каждый стереотаксическая радиохирургия рекомендована дополнительно к лекарственному лечению и имеет преимущества перед облучением всего мозга [ 346]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарий: сообщения о роли облучения всего мозга при множественных метастазах меланомы в головном мозге или при поражении мозговых оболочек противоречивы. Эта процедура может быть предложена пациенту для облегчения неврологических симптомов при множественных метастазах в головном мозге в случае быстрого прогрессирования на фоне лекарственной терапии [ 347 ] . В этом случае могут быть использованы режимы: 30 Гр за 10 фракций в течение 2 нед; 37,5 Гр за 15 фракций в течение 3 нед [ 344 ] . Лекарственная терапия пациентов с метастатическим поражением головного мозга проводится по тем же принципам, что и для пациентов с метастазами других локализаций. У пациентов со стабильными метастазами меланомы в головном мозге рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной иммунотерапии (МКА-блокаторы CTLA4 и PD1) по сравнению с монотерапией МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 [ 288, 348]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2). При наличии мутации V600 в гене BRAF у пациентов с меланомой и с метастазами в головном мозге рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной таргетной терапии ИПК BRAF и MEK по сравнению с применением монотерапии ИПК BRAF [ 349, 350]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –2) 3.4.9. Конкурентное применение лучевой терапии и системного противоопухолевого лечения Поскольку имеются сведения о радиосенсибилизирующем эффекте ИПК BRAF и MEK в случаях выраженной висцеральной токсичности при их одновременном применении с лучевой терапией, рекомендуется всем пациентам с меланомой прервать прием ИПК BRAF или MEK: не менее чем за 3 дня до начала лучевой терапии и возобновить не ранее чем через 3 дня после окончания фракционированной лучевой терапии; как минимум за 1 день до начала стереотаксической радиохирургии (или радиотерапии) и возобновить через 1 день после ее завершения [ 351-354 ] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4) В настоящее время не существует убедительных данных, свидетельствующих об ухудшении переносимости лечения при одновременном проведении лучевой терапии и терапии МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. Анализ результатов представленных исследований показал, лучевая терапия рекомендуется совместно с терапией МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 без потери эффективности и повышения частоты нежелательных реакций [ 351, 354-356]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3). 3.4.10. Подходы к лечению пациентов после полного удаления всех метастатических очагов (эквивалент стадии IV, без признаков заболевания). Рекомендуется пациентам после полного (R0) удаления отдаленных метастазов меланомы кожи или метастазов меланомы без выявленного пе р вичного очага (в мягкие ткани, легкие, головной мозг и др.) в течение 3 мес . после хирургического лечения при отсутствии противопоказаний проводить адъювантную терапию ниволумабом** по схеме: ниволумаб** 3 мг/кг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2). или ниволумаб** 240 мг каждые 2 нед в/в капельно 12 месяцев , или ниволумаб** 480 мг в/в каждые 4 нед 12 месяцев [ 230 , 244 , 245 , 285 , 357 , 358 ] Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3) Рекомендуется пациентам с метастатической меланомой (эквивалент стадии M1) после хирургического удаления всех метастатических узлов, без признаков заболевания) проведение адъювантной комбинированной терапия МКА-блокаторами CTLA4 и МКА-блокаторами PD1 [ 359]. Режим применения приведен в Таблице 15. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Таблица 15 . Режим применения комбинированной иммунотерапии у больных после полного (R0) удаления отдаленных метастазов меланомы Ниволумаб** (в один день с ипилимумабом**) 1 мг/кг В/в капельно 30 мин 1 раз в 21 день Суммарно не более 4 введений Ипилимумаб** (в один день с ниволумабом**) 3 мг/кг В/в капельно 30 минут 1 раз в 21 день Суммарно не более 4 введений После окончания терапии комбинацией, монотерапия ниволумабом** 3 мг/кг (но не более 240 мг) или 240 мг В/в капельно 30 минут 1 раз в 14 дней до 12 месяцев с момента начала адъювантной терапии 480 мг [ 286 ] В/в капельно 30 минут 1 раз в 28 дней до 12 месяцев с момента начала адъювантной терапии 3.5 Обезболивание Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов меланомой с хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи». 3.6. Сопутствующая терапия у больных меланомой кожи Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТОШНОТЫ И РВОТЫ» (Коллектив авторов: Владимирова Л. Ю.,Гладков О. А.,Когония Л. М.,Королева И. А.,Семиглазова Т. Ю. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–502–511, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-35.pdf ) Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОСТЕОМОДИФИЦИРУЮЩИХ АГЕНТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ» (Коллектив авторов: МанзюкЛ. В., Багрова С. Г.,Копп М. В.,Кутукова С. И.,СемиглазоваТ . Ю. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–512–520, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-36.pdf ) Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ И НАЗНАЧЕНИЕ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ» (Коллектив авторов: Сакаева Д. Д., Орлова Р. В., Шабаева М. М. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–521–530, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-37.pdf ) Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «КОРРЕКЦИЯ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ» (Коллектив авторов: Ткаченко П. Е., Ивашкин В. Т., Маевская М. В. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–531–544, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-38.pdf ) Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ» (Коллектив авторов: Виценя М. В., Агеев Ф. Т., Гиляров М. Ю., Овчинников А. Г., Орлова Р. В., Полтавская М. Г., Сычева Е. А. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–545–563, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-39.pdf ) Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ ЛЕКАРСТВЕННУЮ ТЕРАПИЮ» (Коллектив авторов: Королева И. А., Болотина Л. В., Гладков О. А., Горбунова В. А., Круглова Л. С., Манзюк Л. В., Орлова Р. В. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–564–574, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-40.pdf) Принципы нутритивной поддержки у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НУТРИТИВНОЙ ПОДДЕРЖКЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ№ (Коллектив авторов: Сытов А. В., Лейдерман И. Н., Ломидзе С. В., Нехаев И. В., Хотеев А. Ж. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–575–583, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-41.pdf) Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ ПО КОРРЕКЦИИ НЕФРОТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» (Коллектив авторов: Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–591–603, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-44.pdf) Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» (Коллектив авторов: Сомонова О. В., Антух Э. А., Елизарова А. Л., Матвеева И. И., Сель- чук В. Ю., Черкасов В. А., DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–604–609, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-45.pdf) Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПОСЛЕДСТВИЙ ЭКСТРАВАЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» (Коллектив авторов: Автор: Буйденок Ю. В. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–610–616, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-46.pdf) Принципы профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО УПРАВЛЕНИЮ ИММУНООПОСРЕДОВАННЫМИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМИ ЯВЛЕНИЯМИ» (Коллектив авторов: Проценко С. А., Антимоник Н. Ю., Берштейн Л. М., Новик А. В., Носов Д. А., Петенко Н. Н., Семенова А. И., Чубенко В. А., Юдин Д. И., DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–636–665, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-48.pdf) 3.7 Диетотерапия К настоящему моменту не получены сколько-нибудь надежные сведения о влиянии пищевого поведения на риск заболеть меланомой кожи, меланомой иных локализаций или на риск рецидива или прогрессирования этого заболевания у лиц с уже установленным диагнозом. Имеются противоречивые сведения о том, что диета, состоящая из продуктов, богатых витамином D и каротиноидами, а также снижение потребления алкоголя, могут быть связаны со снижением риска развития меланомы [ 360]. В этой связи не рекомендованы какие-либо изменения в привычном рационе пациентов, если только они не продиктованы необходимостью коррекции ко-морбидных состояний или купирования или профилактики осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого). Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). [1] Пациентам всех групп следует предлагать участие в клинических исследованиях при наличии такой возможности. "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" В настоящее время для большинства видов медицинской реабилитации отсутствуют клинические исследования с участием пациентов с меланомой. Данные рекомендации сделаны на основании того, что во многих исследованиях, в том числе мете-анализах (Steffens, D et al 2018 и др.) и систематических обзорах (Nicole L. Stout et al, 2017 и R. Segal et al, 2017 и др.) доказано, что различные виды медицинской реабилитации значительно ускоряют функциональное восстановление, сокращают сроки пребывания в стационаре после операции и снижают частоту развития осложнений и летальных исходов у пациентов с другими злокачественными новообразованиями. 4.1. Предреабилитация Рекомендуется проведение предреабилитации всем пациентам с меланомой кожи в целях ускорения функционального восстановления, сокращения сроков пребывания в стационаре после операции, снижения частоты развития осложнений и летальных исходов на фоне лечения меланомы. Предреабилитация включает физическую подготовку (ЛФК), психологическую и нутритивную поддержку, информирование пациентов [ 361]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: Рекомендуется советовать пациенту увеличить физическую активность за 2 недели до операции в целях снижения сроков пребывания в стационаре и риска развития послеоперационных осложнений, а также повышения качества жизни в послеоперационном периоде [ 362 ]. 4.2. Реабилитация при хирургическом лечении 4.2.1. Первый этап реабилитации Рекомендуется мультидисциплинарный подход при проведении реабилитации пациентов в онкодерматологии с включением двигательной реабилитации, психологической поддержки, работы со специалистами по трудотерапии (инструкторами по трудовой терапии) [ 363]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется раннее начало восстановительного лечения, поскольку оно улучшает функциональные результаты после операций в онкодерматологии [ 364]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется комплекс ЛФК в каждом конкретном случае разрабатывать индивидуально, исходя из особенностей и объема операции [ 365]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется назначение пациентам медицинского массажа (исключая оперированную анатомическую зону) в раннем послеоперационном периоде, поскольку медицинский массаж повышает тонус мышц, улучшает заживление послеоперационной раны, уменьшает болевой синдром и отек, способствует профилактике тромботических осложнений [ 366]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется применение пневмокомпрессии для профилактики послеоперационных отеков [ 367]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). Рекомендуется применение кинезиологического тейпирования для лечения и профилактики послеоперационных отеков, что сопоставимо по эффекту с применением прессотерапии [ 367]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). Рекомендуется сочетать лечение положением, ЛФК, криотерапию на область операции, медицинский массаж, электротерапию в целях обезболивания [ 368]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). Рекомендуется постепенно расширять объем ЛФК. При появлении возможности активного отведения разрешается полная нарузка на оперированную конечность [ 364]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 4.2.2. Второй этап реабилитации Рекомендовано использовать методики, направленные на мобилизацию рубцов для профилактики формирования грубых рубцовых изменений, в том числе в глубоких слоях мягких тканей: глубокий медицинский массаж, упражнения на растяжку, ультразвуковую терапию с целью размягчения рубцовых изменений [ 369]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). Рекомендуется при возникновении лимфедемы проводить полную противоотечную терапию, включающую мануальный лимфодренаж (медицинский массаж нижней или верхней конечности), ношение компрессионного трикотажа, выполнение комплекса ЛФК, уход за кожей [ 370]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется в сочетании с полной противоотечной терапией применение перемежающей пневмокомпрессии, длящейся не менее 1 ч с давлением в камерах 30–60 мм рт. ст. [ 370]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется в сочетании с полной противоотечной терапией применение низкоинтенсивной лазеротерапии [ 371]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 4.2.3. Третий этап реабилитации Рекомендуется выполнение и постепенное расширение комплекса ЛФК с включением аэробной нагрузки, что улучшает результаты комбинированного лечения злокачественных новообразований и качество жизни [ 372]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендован медицинский массаж для улучшения качества жизни, уменьшения болевого синдрома, слабости [ 373]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) 4.3. Реабилитация при химиотерапии Рекомендуется раннее начало физических нагрузок на фоне химиотерапии, что помогает профилактике мышечной слабости, гипотрофии, снижения толерантности к физической нагрузке [ 374]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Данная рекомендация сделана на основании результатов проведенных систематических обзоров Nicole L. Stout et al, 2017 и R. Segal et al, 2017 влияния физических упражнений на пациентов с другими злокачественными новообразованиями - рекомендуется применение аэробной нагрузки на фоне химиотерапии, что повышает уровень гемоглобина, эритроцитов и снижает длительность лейко- и тромбоцитопении, а также повышает вероятность завершить запланированный курс химиотерапии [ 375, 376]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). Рекомендуется проведение ЛФК на фоне химиотерапии, что позволяет уменьшать слабость и депрессию. Сочетание ЛФК с психологической поддержкой в лечении слабости и депрессии на фоне химиотерапии более эффективно, чем только медикаментозная коррекция [ 377]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1). Рекомендуется индивидуально подбирать объем и интенсивность ЛФК на фоне химиотерапии, исходя из степени слабости (легкая, средняя, тяжелая), и увеличивать интенсивность ЛФК при улучшении общего состояния [ 374]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется пациентам сочетание аэробной нагрузки и силовой для управления побочными эффектами лечения, повышения толерантности к лечению [ 374]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется пациентам проведение курса медицинского массажа в течение 6 нед после начала химиотерапии, что уменьшает слабость на фоне комбинированного лечения [ 378]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5) Рекомендуется пациентам проводить упражнения на тренировку баланса, что более эффективно для коррекции полинейропатии, чем сочетание упражнений на выносливость и силовых упражнений [ 379]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется назначать 6-недельный курс ходьбы (теренного лечения) пациентам с меланомой кожи или слизистых и полинейропатией, вызванной токсическим воздействием химиотерапии, как часть общего комплекса реабилитации с целью контроля клинических проявлений полинейропатии [ 380]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств –2). Рекомендуется применение низкоинтенсивной лазеротерапии в лечении периферической полинейропатии на фоне химиотерапии [ 381]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств –2). Рекомендуется низкочастотная магнитотерапия в лечении периферической полинейропатии на хоне химиотерапии [ 382]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств –2). Рекомендуется чрескожная короткоимпульсная электростимуляция в течение 20 минуты в день 4 недель для лечения полинейроватии на фоне химиотерапии [ 383]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5) Рекомендуется низкоинтенсивная лазеротерапия в профилактике мукозитов полости рта на фоне химиотерапии [ 384]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1). Рекомендуется использование систем охлаждения кожи головы (аппарата для профилактики алопеции при химиотерапии), что обеспечивает профилактику алопеции на фоне химиотерапии [ 385]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). 4.4. Реабилитация при лучевой терапии Рекомендуется выполнение комплекса ЛФК (аэробной нагрузки в сочетании с силовой) на фоне лучевой терапии, что позволяет проводить профилактику слабости и улучшает качество жизни у на фоне лучевой терапии [ 386]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется проведение комплекса ЛФК, что увеличивает плотность костной ткани и выносливость пациента на фоне лучевой терапии в первую очередь у пациентов с костными метастазами [ 387]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –2). Рекомендуется через 3 дня после начала лучевой терапии подключить низкоинтенсивную лазеротерапию на 3 дня в неделю для профилактики лучевого дерматита [ 388]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). 4.5. Принципы психологической реабилитации пациентов со злокачественными новообразованиями кожи. Рекомендуется выполнять информирование пациентов о заболевании, психических реакциях; зоне ответственности в процессе лечения; способах коммуникации с родственниками, медицинским персоналом; способах получения дополнительной информации о своем заболевании или состоянии; способах получения социальной поддержки, что приводит к улучшению качества жизни и исхода заболевания [ 389-391 ] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется добиваться комбинированного эффекта совладающего поведения и воспринимаемой социальной поддержки, что приводит к меньшему количеству навязчивых и избегающих мыслей до лечения и обеспечивает лучшую психологическую адаптацию пациента через 1 месяц после лечения [ 392, 393]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3). Рекомендуются пациентам психообразовательные мероприятия и психологическая поддержка (самодиагностика патологических психических реакций; способы совладания со стрессом; отслеживание взаимовлияния психических реакций и физического состояния), что может рассматриваться как основной механизм трансформации стрессовых событий в личный опыт, способствующий социальной и психической адаптации в условиях заболевания и лечения [ 394 , 395] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). Комментарий : Чаще всего в научных исследованиях в рамках онкопсихологии встречаются 3 стиля совладания среди пациентов с меланомами: (1) активное поведенческое преодоление эмоциональных, физических и социальных трудностей, ассоциированных с заболеванием и лечением; (2) активно-познавательное преодоление, включающее в себя отношение, убеждения и размышления о заболевании; (3) преодоление избегания, включающее попытки активного избегания проблем или косвенного снижения эмоционального напряжения с помощью отвлечения внимания. В целом, исследования показывают, что пациенты, которые используют активные (проблемно-ориентированные) стратегии выживания, демонстрируют лучшую адаптацию к заболеванию, чем те, кто использует пассивные или избегающие стили выживания [ 396-399 ] Пациенты, которые использовали активно-поведенческие методы преодоления трудностей, сообщали о более высоком уровне самооценки и энергии, меньшем количестве физических симптомов и снижении раздражительности и астенизации [ 400 , 401 ] . В противоположность этому, у пациентов с меланомой на ранних стадиях была продемонстрирована положительная корреляция между методами преодоления избегания и тревожностью, депрессией, растерянностью и нестабильным фоном настроения [ 396 , 400-402 ] Boesen et al. продемонстрировали, что структурированные вмешательства, предлагающие психо-образовательную поддержку, способствуют снижению дистресса и расстройств настроения, приводят к более активному использованию стратегий выживания среди пациентов с меланомой [ 403 , 404 ] Рекомендуется проводить пациентам прицельные психокоррекционные мероприятия психических реакций, ассоциированных с меланомой (реакции по астено-тревожно-депрессивному типу, нарциссические реакции, реакции в рамках ПТС, социальная изоляция), что приводит к уменьшению тревожности, расстройств, связанных со здоровьем, а также с положительным изменениям в борьбе с болезнью [ 405 ] Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств –3). Комментарий : Результаты психокоррекционных мероприятий демонстрируют низкий уровень депрессии, спутанности сознания, астенизации, апатии и общего снижения фона настроения среди пациентов с меланомой [ 396 ]. Также многие исследования демонстрируют положительное влияние вмешательства на функции иммунной системы, в том числе увеличение некоторых типов естественных киллеров (NK) и увеличение потенциала NK-клеток в борьбе с опухолями[ 401 ]. За 5 лет наблюдения данные исследователи смогли показать, что психологические и биологические изменения, в свою очередь, были связаны с показателями рецидивов и выживаемости [ 400 ]. "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" На сегодняшний день нет единого мнения относительно частоты и интенсивности наблюдения за пациентами с меланомой кожи. Целями наблюдения за пациентами следует считать раннее выявление рецидива заболевания (в особенности отдаленных метастазов), ранее выявление 2-х опухолей (в частности новых меланом), а также психосоциальную поддержку пациентов. В целях снижения риска возникновения как первичной меланомы, так и с целью профилактики возникновения новых меланом или иных злокачественных новообразований кожи рекомендуется избегать солнечных ожогов или действия искусственного ультрафиолета [ 406-410]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2) Всем пациентам с ранее установленным диагнозом «меланома кожи» рекомендуется проводить регулярное самообследование кожных покровов и периферических лимфатических узлов и своевременно обращаться к врачу при выявлении каких-либо отклонений [ 411-413]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3) В таблице 15 представлен рекомендуемый в рамках диспансерного наблюдения график обследований пациента с ранее установленным диагнозом, составленный на основании рекомендаций, данных в разделе «Диагностика» и на рисках возникновения прогрессирования болезни Таблица 15. График обследований пациентов с меланомой кожи Стадия заболевания (или эквивалент) Физикальный осмотр УЗИ лимфатических узлов Лучевая диагностика в полном объеме Годы наблюдения Годы наблюдения Годы наблюдения 1 –3 4 –5 6 –10 1 –3 4 –5 6 –10 1 –3 4 –5 6 –10 0–IA Каждые 6 мес Каждые 12 мес Каждые 12 мес По показаниям По показаниям По показаниям По показаниям По показаниям По показаниям IB–IIB Каждые 3 мес Каждые 6 мес Каждые 12 мес Каждые 6 мес По показаниям По показаниям По показаниям По показаниям По показаниям IIC–IV Каждые 3 мес Каждые 6 мес Каждые 6 мес Каждые 3 мес Каждые 6 мес По показаниям Каждые 6 мес Каждые 6 мес По показаниям 1. Наблюдение за пациентами с очень низким риском прогрессирования заболевания (стадия 0 – IA). Рекомендованы физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов каждые 6 месяцев в течение 3 лет, затем ежегодно 10 лет наблюдения. Проведение инструментального обследования рекомендуется только по показаниям – в соответствии с рекомендациями, данными в подразделе «Инструментальные диагностические исследования» [ 22, 414]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) 2. Пациенты с низким риском прогрессирования (IB–IIB стадии). Рекомендованы физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов каждые 6 месяцев в течение 5 лет, затем ежегодно 10 лет наблюдения, УЗИ регионарных лимфатических узлов в течение 3 лет [ 22, 414]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств –5). 3. Пациенты с высоким риском прогрессирования заболевания (IIC–III стадии и IV стадия после удаления солитарных метастазов). Рекомендованы физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов каждые 3 месяца в течение 3 лет, затем каждые 6 месяцев до 10 лет наблюдения, УЗИ регионарных лимфатических узлов каждые 3 месяца в течение 3 лет, затем каждые 6 месяцев до 10 лет наблюдения, лучевая диагностика (КТ органов грудной клетки, КТ или МРТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием или ПЭТ/КТ в режиме всего тела с фтордезоксиглюкозой) каждые 6 месяцев до 5 лет наблюдения [ 84, 85, 415]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств ––5). У пациентов с впервые выявленными отдаленными метастазами рекомендуется выполнение МРТ головного мозга с в/в контрастированием для исключения метастатического поражения головного мозга [49,[ 86] 50]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1). Организация оказания медицинской помощи Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При подозрении на меланому у пациента или ее выявлении врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания. В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями. Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного новообразования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение). При подозрении на меланому или ее выявлении в ходе оказания скорой медицинской помощи пациентов переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патолого-анатомических исследований в амбулаторных условиях). Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию. В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента. Показания для госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «онкология» определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Показанием для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме является: наличие осложнений меланомы, требующих оказания специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме; наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, лекарственная терапия и т. д.) меланомы. Показанием для госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме является: необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара; наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, в том числе контактная, дистанционная и другие виды лучевой терапии, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара. Показанием к выписке пациента из медицинской организации является: завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условиях отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи. Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или данным предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод. Медицинские процедуры, которые могут быть оказаны в рамках первичной специализированной медицинской помощи (т. е. амбулаторно) под контролем врача-онколога: эксцизионная биопсия новообразования, подозрительного в отношении меланомы кожи; получение мазков-отпечатков опухоли; тонкоигольная аспирационная биопсия поверхностно-расположенных органов (лимфатических узлов, новообразований в мягких тканях); core-биопсия поверхностно-расположенных органов (лимфатических узлов, новообразований в мягких тканях); адъювантная терапия интерфероном альфа-2b** у пациентов без клинически значимой коморбидности, препятствующей безопасному проведению данного вида терапии амбулаторно, и без указаний на непереносимость биологических лекарственных препаратов (в том числе рекомбинантного интерферона) в анамнезе; терапия ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK (в адъювантном или терапевтическом режиме) и ИПК c-Kit (в терапевтическом режиме) у пациентов без коморбидности и без указаний на непереносимость ингибиторов протеинкиназы (в том числе ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK или c-Kit) в анамнезе. Показания для направления пациента в другую медицинскую организацию: исполнение клинических рекомендаций призвано максимально повысить качество оказываемой медицинской помощи пациентам в различных клинических ситуациях. Если в медицинской организации отсутствует возможность проводить рекомендуемый объем медицинской помощи (например, отсутствует возможность проведения процедуры биопсии сторожевого лимфатического узла), рекомендуется воспользоваться системой маршрутизации в другие медицинские организации, в том числе за пределы субъекта федерации, в том числе в федеральные центры, имеющие соответствующую оснащенность и кадры; клинические рекомендации не позволяют описать все многообразие реальной клинической практики и охватывают лишь наиболее частые и типовые клинические ситуации. Если практикующий врач или медицинская организация сталкивается с клинической ситуацией, не имеющей соответствующего отражения в настоящей клинической рекомендации (нетипичное течение болезни, необходимость начала противоопухолевой терапии при выявлении противопоказаний к ней, прогрессирование на фоне применения рекомендуемых видов лечения и т. д.), Рекомендуется воспользоваться системой телемедицинских консультаций или маршрутизации в национальные медицинские исследовательские центры для уточнения тактики лечения; выявление или обострение сопутствующей патологии, не относящейся к профилю онкологического учреждения, которая препятствует проведению данного этапа лечения (например, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и др.) требует маршрутизации в профильные медицинские организации. "},{"id":"doc_6","title":"6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания","content":" Известные прогностические факторы при меланоме кожи, которые рекомендуется регистрировать, приведены в табл. 16. Таблица 16. Прогностические факторы при меланоме кожи (по классификации TNM 8-го пересмотра)[ 238 ] Категория факторов Прогностические факторы Ассоциированные с опухолью Ассоциированные с пациентом Ассоциированные с окружающей средой Необходимые для оценки Толщина опухоли, митотический индекс, изъязвление, распространенность метастатической болезни Лимфоцитарный инфильтрат, регрессия Прием лекарственных препаратов, особенно иммуносупрессоров Дополнительные Лимфоваскулярная инвазия, периневральное распространение Локализация первичной опухоли, семейная история, иммунодефицит, пол, возраст (у женщин и пациентов молодого возраста более благоприятный прогноз) Солнечные ожоги в анамнезе, посещение соляриев Новые и перспективные Молекулярные: мутации, экспрессия генов, протеомика, микроРНК Иммуногенетика, другие характеристики иммунного ответа пациента "},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" Критерии оценки качества медицинской помощи приведены в табл. 17. Таблица 17. Критерии оценки качества медицинской помощи № п/п Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнено УЗИ регионарных лимфатических узлов (при установлении диагноза для всех стадий) Да/Нет 2. Выполнено УЗИ органов малого таза и/или КТ органов малого таза и/или МРТ органов малого таза (при установлении диагноза для стадии IIА–IV) Да/Нет 3. Выполнена рентгенография органов грудной клетки и/или КТ органов грудной клетки (при установлении диагноза для стадии IIА–IV) Да/Нет 4. Выполнено УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и/или КТ органов брюшной полости, и/или МРТ органов брюшной полости (при установлении диагноза для стадии IIB–IV) Да/Нет 5. Выполнен хирургический отступ не менее 1 см и не более 2 см при первичной инвазивной меланоме кожи (при хирургическом вмешательстве) Да/Нет 6. Дана рекомендация по проведению биопсии сторожевого лимфатического узла пациентам с толщиной меланомы кожи по Бреслоу более 0,8 мм Да/Нет 7. Выполнена химиотерапия и/или иммунотерапия, и/или таргетная терапия и/или лучевая терапия при наличии морфологической верификации диагноза (при наличии показаний к проведению химиотерапии и/или иммунотерапии и/или таргетной терапии, и/или лучевой терапии) Да/Нет 8. Выполнена дозиметрическая верификация рассчитанного плана (при лучевой терапии) Да/Нет 9. Выполнена МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием при впервые выявленной IV стадии не позднее 30 дней от момента установления диагноза метастатической меланомы (при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет Выполнена морфологическая верификация диагноза до начала лечения, за исключением случаев явной клинической картины опухоли кожи и случаев экстренной хирургии Да/Нет Выполнена оценка риска прогрессирования у пациентов с I–III стадией заболевания в соответствии с классификацией AJCC/UICC TNM 8 Да/Нет Сделано назначение на молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF в биопсийном материале (при отрицательном результате – молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене c-KIT в биопсийном (операционном) материале) в случае метастатической болезни (III и IV стадия или эквивалент), если ранее тест не выполнялся Да/Нет Даны рекомендации по проведению адъювантной терапии у пациентов после хирургического лечения по поводу меланомы кожи высокого риска в соответствии с настоящими рекомендациями Да/Нет Наличие консультации врача-онколога, врача-нейрохирурга и/или врача-радиотерапевта у пациента с метастатическим поражением головного мозга Да/Нет Наличие назначений на терапию МКА-блокаторами PD1 и/или CTLA4, ИПК BRAF или BRAF в комбинации с ИПК MEK при отсутствии противопоказаний у пациентов с метастатической меланомой или нерезектабельной и наличием мутации V600 в гене BRAF в соответствии с настоящими рекомендациями Да/Нет Наличие назначений на терапию МКА-блокаторами PD1 и/или CTLA4 при отсутствии противопоказаний у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой без мутации V600 в гене BRAF Да/Нет Выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного или операционного материала с указанием толщины первичной опухоли по Бреслоу, наличие или отсутствие изъязвления, оценки расстояния от всех (латеральных и глубокого) краев резекции до ближайшего края опухоли (у пациентов, получивших хирургическое лечение по поводу первичной меланомы кожи) Да/Нет Выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного или операционного материала с указанием количества удаленных лимфатических узлов, количества метастатически пораженных лимфатических узлов и характера поражения метастатических узлов (конгломераты, прорастание капсулы) (у пациентов, получивших хирургическое лечение в объеме регионарной лимфаденэктомии) Да/Нет Выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного или операционного материала при окраске гематоксилином и эозином и иммуногистохимического исследования (при отсутствии признаков опухоли на уровне световой микроскопии) сторожевого лимфатического узла (узлов) с указанием количества удаленных лимфатических узлов, количества метастатически пораженных лимфатических узлов и характера поражения метастатических узлов (рамзера микрометастазов при их выявлении) (у пациентов, получивших хирургическое лечение в объеме биопсии сторожевого лимфатического узла (узлов)) Да/Нет Начат 1й курс системного противоопухолевого лечения (таргетной терапии, иммунотерапии, химиотерапии) не позднее 30-го дня от выявления метастатической болезни (при отсутствии противопоказаний) Да/Нет Выполнение 1-го курса адъювантной терапии не позднее 12 нед от хирургического лечения (у пациентов, которым показано проведение адъювантной терапии, при условии отсутствия послеоперационных осложнений и отсутствия противопоказаний) Да/Нет "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Абрамов М.Е., ведущий научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапии) №3 ФГБУ \"НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина\" Минздрава России, кандидат медицинских наук Алиев М.Д., академик РАН, советник генерального директора по научной и лечебной работе ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Президент Восточно-европейской группы по изучению сарком Гафтон Г.И., д.м.н., заведующий научным отделением общей онкологии и урологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, член правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы Демидов Л.В., д.м.н., профессор, заведующий отделением хирургических методов лечения N12 (онкодерматологии) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, председатель правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы. Жукова Н.В., врач-онколог онкологического (химиотерапевтического) отделения №11 Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения \"Городской клинический онкологический диспансер\", кандидат медицинских наук Новик А.В., к.м.н., старший научный сотрудник научного отдела онкоиммунологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, член правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы Орлова К.В., к.м.н., старший научный сотрудник отделения хирургических методов лечения N12 (онкодерматологии) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; член правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы Проценко С.А., д.м.н., заведующий отделением химиотерапии и инновационных технологий ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, член правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы Самойленко И.В., к.м.н., старший научный сотрудник отделения хирургических методов лечения N12 (онкодерматологии) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; член правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы. Сарибекян Э.К., ведущий научный сотрудник отделения онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена\" – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, доктор медицинских наук Строяковский Д.Л., к.м.н., заведующий отделением химиотерапии Московской городской онкологической больницы № 62, член правления Российского общества клинической онкологии Трофимова О.П., д.м.н., ведущий научный сотрудник радиологического отделения отдела радиационной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Феденко А.А., руководитель отдела лекарственного лечения опухолей «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена\" – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, доктор медицинских наук Харатишвили Т.К., д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения общей онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы Харкевич Г.Ю., к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения хирургических методов лечения № 12 (онкодерматологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы Юрченков А.Н., к.м.н., врач-онколог отделения химиотерапии Московской городской онкологической больницы № 62. Блок по меланоме слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей: Мудунов Али Мурадович , д.м.н., профессор, заведующий отделением хирургическим №11 опухолей головы и шеи ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, президент Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи» Алымов Юрий Владимирович к.м.н., врач-онколог, от